Regorafenib, Regorafenibum - Zastosowanie, działanie, opis
Podstawowe informacje o regorafenibie
- Rok wprowadzenia na rynek
-
2012
- Substancje aktywne
-
regorafenib
- Działanie regorafenibu
-
przeciwnowotworowe (cytostatyczne, cytotoksyczne)
- Postacie regorafenibu
-
tabletki powlekane
- Układy narządowe
-
układ pokarmowy (trawienny)
- Specjalności medyczne
-
Choroby wewnętrzne, Gastroenterologia, Geriatria, Onkologia i hematologia dziecięca, Onkologia kliniczna, Proktologia
- Rys historyczny regorafenibu
-
Pierwszy lek zawierający związek został dopuszczony do obrotu w 2012 roku na terenie Stanów Zjednoczonych. Rok później szwajcarski Swissmedic również wydał pozwolenie do stosowania regorafenibu w lecznictwie. W tym samym roku lek uzyskał rejestracje na terenie Unii Europejskiej.
- Wzór sumaryczny regorafenibu
-
C21H15ClF4N4O3
Spis treści
- Wskazania do stosowania regorafenibu
- Dawkowanie regorafenibu
- Przeciwskazania do stosowania regorafenibu
- Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania regorafenibu
- Interakcje regorafenibu z innymi substancjami czynnymi
- Interakcje regorafenibu z pożywieniem
- Wpływ regorafenibu na prowadzenie pojazdów
- Inne rodzaje interakcji
- Wpływ regorafenibu na ciążę
- Wpływ regorafenibu na laktację
- Wpływ regorafenibu na płodność
- Skutki uboczne
- Objawy przedawkowania regorafenibu
- Mechanizm działania regorafenibu
- Wchłanianie regorafenibu
- Dystrybucja regorafenibu
- Metabolizm regorafenibu
- Wydalanie regorafenibu
Wskazania do stosowania regorafenibu
Regorafenib jest lekiem przeciwnowotworowym, stosowanym u osób dorosłych w terapii:
- raka wątrobokomórkowego u pacjentów uprzednio leczonych sorafenibem;
- przerzutowego lub nieoperacyjnego nowotworu podścieliskowego przewodu pokarmowego w progresji bądź u osób, które nie tolerowały leczenia imatynibem i sunitynibem;
- raka jelita grubego z przerzutami.
Dawkowanie regorafenibu
Regorafenib przyjmowany jest doustnie, najlepiej po spożyciu lekkiego posiłku o całkowitej zawartości tłuszczu wynoszącej około 30%. Lek stosowany jest zwykle przez 3 tygodnie po czym następuje tydzień przerwy.
Stosowane ilości związku są zależne od odpowiedzi na leczenie oraz ciężkości występujących działań niepożądanych. Dawkę regorafenibu modyfikuje się stopniowo.
Zwykle podawane ilości leku osobom dorosłym wynoszą od 80 mg do 160 mg na dobę.
Ze względu na metabolizm wątrobowy leku, regorafenibu nie powinno się podawać pacjentom z ciężką niewydolnością wątroby.
Przeciwskazania do stosowania regorafenibu
Przeciwwskazaniem do podawania związku jest występowanie reakcji nadwrażliwości na regorafenib.
Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania regorafenibu
Podczas leczenia regorafenibem obserwowano zaburzenia pracy wątroby, nieprawidłowe testy odzwierciedlające jej funkcjonowanie, a także uszkodzenia wątroby, które dla niektórych pacjentów okazało się śmiertelne. Hepatotoksyczność leku częściej obserwowana była u rasy żółtej, zwłaszcza u Japończyków, w porównaniu do rasy kaukaskiej. Zaleca się wykonywanie testów czynnościowych wątroby przed rozpoczęciem leczenia oraz co dwa tygodnie w pierwszych dwóch miesiącach leczenia, a w późniejszym okresie terapii przynajmniej raz na 4 tygodnie. Jeśli u pacjentów pojawią się objawy bądź wyniki wskazujące na zaburzenia czynności wątroby należy obserwować pacjenta oraz w razie potrzeby modyfikować stosowane dawki związku.
Osoby z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami funkcjonowania wątroby należy wnikliwie obserwować pod kątem nasilenia działań niepożądanych leku w tym hepatotoksyczności. Regorafenib podlega metabolizmowi wątrobowemu, u pacjentów z nieprawidłową funkcją wątroby istnieje ryzyko zmian w metabolizmie leku.
Podczas leczenia regorafenibem obserwowano pojawianie się ciężkich zakażeń, w tym śmiertelnych. Pacjentów należy chronić przed ogniskami zakażeń, w razie wystąpienia infekcji zaleca się rozważenie przerwania terapii związkiem.
Substancja zwiększa prawdopodobieństwo pojawienia się krwawień, w niektórych przypadkach prowadziły one do zgonu. Na to działanie niepożądane bardziej narażeni są pacjenci przyjmujący leki przeciwzakrzepowe oraz z innymi schorzeniami, które predysponują do wystąpienia krwawienia. Zaleca się wykonanie badań przesiewowych w kierunku żylaków przełyku, przed rozpoczęciem podawania regorafenibu. Jeśli w trakcie terapii pojawi się silne krwawienie lub krwotok, należy rozważyć przerwanie leczenia związkiem.
W przypadku wystąpienia perforacji przewodu pokarmowego bądź przetok w jego obrębie, zaleca się przerwanie stosowania leku. Działania te obserwowano w trakcie leczenia związkiem, ale wiadomo także, że pacjenci z nowotworami przewodu pokarmowego są bardziej narażenie na pojawienie się poważnych uszkodzeń w obrębie przewodu pokarmowego.
Należy zachować ostrożność w przypadku podawania substancji pacjentom ze schorzeniami serca takimi jak niewydolnością mięśnia sercowego, chorobą wieńcową oraz po zawale serca. W trakcie leczenia obserwowano przypadki niedokrwienia mięśnia sercowego, w tym ze skutkiem śmiertelnym. Jeśli podczas leczenia pojawią się objawy niedokrwienia zaleca się rozważenie przerwania terapii.
Stosowanie regorafenibu wiąże się z ryzykiem pojawienia się nadciśnienia tętniczego. Przed rozpoczęciem terapii zaleca się przeprowadzenie badań w kierunku stwierdzenia lub wykluczenia hipertensji. Pacjentów z nadciśnieniem należy leczyć zgodnie z przyjętymi standardami terapeutycznymi dotyczących farmakoterapii nadciśnienia tętniczego. Jeśli w trakcie podawania regorafenibu wystąpi nadciśnienie, które mimo leczenia będzie się utrzymywać zaleca się przerwanie lub zmniejszenie dawki leku. W przypadku pojawienia się przełomu nadciśnieniowego, terapia związkiem powinna zostać zakończona.
Należy zachować ostrożność podając substancję pacjentom z nadciśnieniem, gdyż choroba ta sprzyja pojawianiu się tętniaków oraz rozwarstwienia tętnicy w trakcie leczenia regorafenibem. Ryzyko pojawienia się powyższych skutków ubocznych istnieje także u osób bez stwierdzonego nadciśnienia w wywiadzie.
W trakcie terapii może u pacjentów może pojawić się zespół tylnej odwracalnej encefalopatii, objawiający się bólami głowy, drgawkami, zaburzeniami psychicznymi, zaburzeniami widzenia oraz ewentualnym nadciśnieniem. Zespół ten powinien być potwierdzony wykonaniem odpowiednich badań obrazowych. Jeśli podczas leczenia wystąpiło PRES, zaleca się zaprzestanie podawania regorefenibu.
Substancja posiada właściwości przeciwangiogennne, dlatego może zakłócać bądź hamować prawidłowe gojenie ran. W razie przeprowadzania zabiegów chirurgicznych należy na jakiś czas przerwać terapię związkiem. Leczenie można wznowić po klinicznej ocenie procesu gojenia lub wygojenia ran.
Najczęstszymi powikłaniami dermatologicznymi w trakcie podawania regorafenibu obejmują wysypki oraz zespół ręka-stopa, przy czym występował on częściej u osób pochodzenia azjatyckiego, zwłaszcza u Japończyków. W przypadku pojawienia się tego zespołu można stosować naprzemiennie preparaty keratolityczne oraz produkty nawilżające. W celach profilaktycznych należy stosować wkładki do obuwia i rękawice aby zapobiec nadmiernemu uciskowi na stopy i dłonie.
Podawanie leku wiąże się z możliwością wystąpienia zaburzeń metabolicznych oraz elektrolitowych, które najczęściej miały charakter łagodny i umiarkowany. Leczenie powyższych powikłań powinno odbywać się zgodnie z przyjętymi standardami medycznymi. W razie ich uporczywego, nieprzemijającego charakteru zaleca się rozważenie zmniejszenie stosowanej ilości leku lub przerwanie terapii regorafenibem.
Osoby chore na raka wątrobowokomórkowego, przed rozpoczęciem podawania substancji, uprzednio byli leczeni sorafenibem. Nie wiadomo w jakim stopniu regorafenib będzie skuteczny u pacjentów, którzy tolerują tylko niskie dawki sorafenibu lub musieli przerwać leczenie w wyniku pojawienia się toksyczności spowodowanej tym lekiem.
Interakcje regorafenibu z innymi substancjami czynnymi
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Erytromycyna (Erythromycin) | antybiotyki makrolidowe - makrolidy |
Indynawir (Indinavir) | inhibitory proteazy HIV |
Itrakonazol (Itraconazole) | przeciwgrzybicze pochodne triazolu |
Ketokonazol (Ketoconazole) | przeciwgrzybicze pochodne imidazolu |
Klarytromycyna (Clarithromycin) | antybiotyki makrolidowe - makrolidy |
Rytonawir (Ritonavir) | inhibitory proteazy HIV |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Fenobarbital (Luminal) (Phenobarbital) | inne leki przeciwpadaczkowe |
Fenytoina (Phenytoin) | leki przeciwpadaczkowe - blokujące kanały sodowe i stabilizujące błony neuronów |
Karbamazepina (Carbamazepine) | leki przeciwpadaczkowe - blokujące kanały sodowe |
Ryfampicyna (Rifampicin (rifampin)) | antybiotyki - INNE |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Irynotekan (Irinotecan) | inne leki przeciwnowotworowe |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Atorwastatyna (Atorvastatin) | statyny - inhibitory reduktazy HMG-CoA |
Fluwastatyna (Fluvastatin) | statyny - inhibitory reduktazy HMG-CoA |
Metotreksat (Methotrexate) | antymetaboilty kwasu foliowego (inhibitory reduktazy kwasu dihydrofoliowego) |
Rosuwastatyna (Rosuvastatin) | statyny - inhibitory reduktazy HMG-CoA |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Kolesewelam (Colesevelam) | substancje wiążące kwasy żółciowe |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Neomycyna (Neomycin) | aminoglikozydy |
Interakcje regorafenibu z pożywieniem
Spożywanie soku grejpfrutowego zwiększa ryzyko nasilenia się działań niepożądanych leku przez obniżanie jego tempa metabolizmu prowadzącego do wzrostu stężenia regorafenibu w osoczu.
Wpływ regorafenibu na prowadzenie pojazdów
Niektóre objawy niepożądane takie jak drżenia, zawroty głowy mogą wpływać negatywnie na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Inne rodzaje interakcji
Stosowanie związku łącznie z alkoholowymi wyciągami dziurawca może indukować metabolizm regorafenibu i zmniejszać jego skuteczność kliniczną. Nie zaleca się jednoczesnego podawania tych dwóch substancji.
Wpływ regorafenibu na ciążę
Opierając się na mechanizmie działania związku oraz eksperymentach przeprowadzonych na zwierzętach, ustalono, że regorafenib może uszkadzać zarodek oraz płód ludzki. W związku z tym, że nie przeprowadzono badań klinicznych oceniających bezpieczeństwo stosowania substancji w okresie ciąży oraz na wysokie ryzyko dla zarodka/płodu, podczas terapii oraz przez minimum 2 miesiące od jej zakończenia, pacjentki oraz ich partnerzy powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji. Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o wpływie leku na rozwój ciąży.
Dopuszcza się podanie regorafenibu kobiecie ciężarnej, jeśli korzyści z terapii przewyższają ryzyko dla zarodka/płodu, ale tylko po zaakceptowaniu tego ryzyka przez przyszłą matkę.
Decyzję o stosowaniu regorafenibu podczas ciąży podejmuje lekarz.
Wpływ regorafenibu na laktację
Substancja oraz jej metabolity przenikają do mleka samic szczura. Nie wiadomo, czy takie samo zjawisko zachodzi u ludzi. Regorafenib może zaburzać wzrost oraz rozwój oseska. Ze względu na ryzyko ciężkich działań niepożądanych, które mogą się pojawić u dziecka karmionego piersią przez matkę zażywającą związek, nie zaleca się karmienia naturalnego w trakcie terapii oraz przez minimum dwa tygodnie po jej zakończeniu.
Wpływ regorafenibu na płodność
Regorafenib powodował bezpłodność u samic oraz samców w badaniach przeprowadzonych na zwierzętach. Postuluje się, że związek może mieć negatywny wpływ na płodność u ludzi.
Skutki uboczne
- biegunka
- niedokrwistość
- zwiększenie aktywności aminotransferaz
- gorączka
- uczucie zmęczenia
- zmniejszenie masy ciała
- Krwotok
- zmniejszenie apetytu
- zapalenie jamy ustnej
- wysypka
- wymioty
- osłabienie
- ból
- nudności
- nadciśnienie tętnicze
- małopłytkowość
- zapalenie błon śluzowych
- Dysfonia
- zakażenia
- zespół ręka-stopa
- hiperbilirubinemia
- nieżyt żołądka
- hipomagnezemia
- Zwiększona aktywność amylazy
- Hiperurykemia
- nieżyt jelit
- wysypka złuszczająca
- zaburzenia międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR)
- hipokaliemia
- Niedoczynność tarczycy
- zwiększenie aktywności lipazy
- hipofosfatemia
- białkomocz
- neuropatia obwodowa
- ból głowy
- drżenie
- hipokalcemia
- zaburzenia smaku
- suchość skóry
- suchość błony śluzowej jamy ustnej
- skurcze mięśni
- hiponatremia
- leukopenia
- łysienie
- odwodnienie
- Przełom nadciśnieniowy
- ciężkie uszkodzenie wątroby
- przetoka
- reakcje nadwrażliwości
- perforacja przewodu pokarmowego
- niedokrwienie serca
- rumień wielopostaciowy
- zaburzenia paznokci
- zapalenie trzustki
- zawał serca
- rak kolczystokomórkowy skóry
- zespół odwracalnej tylnej encefalopatii
- zespół Stevensa-Johnsona
- martwica toksyczno-rozpływna naskórka
- tętniak
- rozwarstwienie tętnicy
Działania niepożądane zostały podzielone ze względu na częstotliwość występowania u pacjentów. (Klasyfikacja MdDRA)
- Bardzo często
- (≥1/10)
- Często
- (≥1/100 do <1/10)
- Niezbyt często
- (≥1/1000 do <1/100)
- Rzadko
- (≥1/10 000 do < 1/1000)
- Bardzo rzadko
- (<1/10 000)
- Częstość nieznana
- Nie można ocenić na podstawie dostępnych danych
Objawy przedawkowania regorafenibu
Podczas podawania zbyt dużych dawek leku obserwowano stany zapalne błon śluzowych, suchość w jamie ustnej, dysfonię, obniżenie apetytu, biegunkę, zmiany skórne, zmęczenie oraz nadciśnienie tętnicze
Mechanizm działania regorafenibu
Regorafenib jest lekiem przeciwnowotworowym będącym inhibitorem kinaz białkowych.
Mechanizm działania związku opiera się na hamowaniu wewnątrzbłonowych kinaz, struktur, które regulują wiele fizjologicznych procesów w komórce. Jednakże enzymy te, zwłaszcza zmutowane mogą także odpowiadać za nowotworzenie komórkowe, wzrost guza, angiogenezę oraz tworzenie przerzutów, a także oporność komórek nowotworowych na leczenie. Inhibicja kinaz białkowych prowadzi do hamowania wzrostu zmian nowotworowych oraz procesu angiogenezy.
Wchłanianie regorafenibu
Biodostępność substancji wynosi od 69% do 83%. Stężenie maksymalne osiągane jest po 3-4 godzin od zażycia leku. Optymalne wchłanianie leku było obserwowane po zażyciu związku po lekkim posiłku z małą zawartością tłuszczu.
Dystrybucja regorafenibu
Związek wiąże się z białkami osoczowymi w ponad 99%, podobnie jak jego metabolity. Regorafenib podlega krążeniu jelitowo-wątrobowemu.
Metabolizm regorafenibu
Przemiany leku odbywają się w wątrobie. W metabolizm związku zaangażowana jest izoforma CYP3A4 cytochromu p-450 oraz enzym UGT1A9. W wyniku przemian powstają czynne metabolity regorafenibu-M-2 oraz M-5. Substancje te są substratami dla glikoproteiny P, z kolei związek macierzysty jest inhibitorem tego białka. Stężenie czynnych metabolitów może ulec zmianie na skutek ich krążenia jelitowo-wątrobowego i ich przemian w świetle jelit.
Regorafenib oraz jego metabolity są inhibitorami UGT1A1 i UGT1A9.
U osób z ciężką niewydolnością wątroby, ekspozycja na lek może być zwiększona.
Wydalanie regorafenibu
Substancja oraz jej metabolity w większym stopniu wydalane są wraz z kałem (około 70%). Pozostała część usuwana jest na drodze nerkowej, głownie w postaci glukuronidów. Okres półtrwania regorafenibu wynosi średnio 28 godzin, M-2 25 godzin, a związku M-5 około 51 godzin.