Syrolimus, Sirolimusum - Zastosowanie, działanie, opis
Podstawowe informacje o syrolimusie
- Rok wprowadzenia na rynek
-
1999
- Substancje aktywne
-
syrolimus
- Działanie syrolimusa
-
immunosupresyjne (zmniejsza odporność), przeciwgrzybicze, przeciwnowotworowe (cytostatyczne, cytotoksyczne)
- Postacie syrolimusa
-
roztwór doustny, tabletki, tabletki drażowane, tabletki powlekane
- Układy narządowe
-
układ immunologiczny (odpornościowy), układ oddechowy
- Specjalności medyczne
-
Choroby płuc, Immunologia kliniczna, Onkologia kliniczna, Pulmonologia, Transplantologia kliniczna
- Rys historyczny syrolimusa
-
Syrolimus został wprowadzony w Stanach Zjednoczonych w 1999 roku przez podmiot odpowiedzialny PF PRISM CV. Substancja o budowie makrolidowej, inaczej zwana rapamycyną, została po raz pierwszy wyizolowana ze szczepu bakterii Streptomyces hygroscopicus. Początkowo zainteresowanie budziło działanie przeciwgrzybicze rapamycyny, dalsze badania jednak wykazały, że wykazuje ona imponującą aktywność przeciwnowotworową i immunosupresyjną.
- Wzór sumaryczny syrolimusa
-
C51H79NO13
Spis treści
- Wskazania do stosowania syrolimusa
- Dawkowanie syrolimusa
- Przeciwskazania do stosowania syrolimusa
- Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania syrolimusa
- Przeciwwskazania syrolimusa do łączenia z innymi substancjami czynnymi
- Interakcje syrolimusa z innymi substancjami czynnymi
- Interakcje syrolimusa z pożywieniem
- Interakcje syrolimusa z alkoholem
- Wpływ syrolimusa na prowadzenie pojazdów
- Inne rodzaje interakcji
- Wpływ syrolimusa na ciążę
- Wpływ syrolimusa na laktację
- Wpływ syrolimusa na płodność
- Skutki uboczne
- Objawy przedawkowania syrolimusa
- Mechanizm działania syrolimusa
- Wchłanianie syrolimusa
- Dystrybucja syrolimusa
- Metabolizm syrolimusa
- Wydalanie syrolimusa
Wskazania do stosowania syrolimusa
Syrolimus jest stosowany jako środek immunosupresyjny u biorców nerek, zapobiegający odrzuceniu przeszczepionego narządu. W tym przypadku zaleca się stosowanie substancji łącznie z cyklosporyną i kortykosteroidami.
Syrolimus wykorzystuje się także w leczeniu limfangioleiomiomatozy, rzadkiej choroby degeneracyjnej płuc, choroby przeszczep-przeciw-gospodarzowi (GVHD) a także w leczeniu przeciwnowotworowym naczyniakomięśniakotłuszczaka (AML) oraz innych typów nowotworów nerek.
Dawkowanie syrolimusa
Dawka stosowana w leczeniu zależna jest od jednostki chorobowej, odpowiedzi na leczenie. Powinna byż dobierana indywidualnie i optymalizowana w trakcie terapii przez doświadczonych transplantologów.
Dawka doustna zwykle stosowana (dobowa) u osób dorosłych: 2-6 mg.
Syrolimus należy przyjmować z jedzeniem lub niezależnie od posiłku. Bardzo istotne jest konsekwentne przestrzeganie raz wybranego schematu. W trakcie leczenia powinno się unikać spożycia grejpfrutów i soku grejpfrutowego, a zwłaszcza nie popijać nim leku.
Przeciwskazania do stosowania syrolimusa
Przeciwwskazaniem do stosowania jest nadwrażliwość na syrolimus oraz duże zaburzenia w obrębie układu immunologicznego.
Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania syrolimusa
W wyniku immunosupresyjnego działania syrolimusa wzrasta podatność na zakażenia oraz możliwość rozwoju choroby nowotworowej, szczególnie nowotworów skóry. Pacjent leczony syrolimusem powinien wykluczyć kąpiele słoneczne i stosować odpowiednie środki ochrony przed działaniem promieniowania UV.
Substancja czynna może zmniejszać skuteczność szczepień. W trakcie leczenia nie zaleca się stosowania żywych szczepionek.
Nie zaleca się stosowania substancji u pacjentów z przeszczepioną wątrobą lub płucami ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa w tej grupie.
Podczas terapii istnieje ryzyko wystąpienia reakcji anafilaktycznych, obrzęku naczynioruchowego, złuszczającego zapalenia skóry i alergicznego zapalenia naczyń.
Z racji stosowania syrolimusu w schematach wielolekowych, należy kontrolować czynność nerek i poziom lipidów.
Ppacjentów leczonych fibratami należy monitorować pod kątem rabdomiolizy.
Przeciwwskazania syrolimusa do łączenia z innymi substancjami czynnymi
W czasie leczenia nie zaleca się stosowania żywych szczepionek oraz inhibitorów i induktorów CYP3A4 (ketokonazol, itrakonazol, klarytromycyna, ryfampicyna).
Interakcje syrolimusa z innymi substancjami czynnymi
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Amfoterycyna B (Amphotericin b) | antybiotyki przeciwgrzybicze |
Amikacyna (Amikacin) | aminoglikozydy |
Eksenatyd (Exenatide) | analogi glukagonopodobnego peptydu-1 GLP-1 |
Klofarabina (Clofarabine) | antymetabolity, analogi puryn |
Streptomycyna (Streptomycin) | aminoglikozydy |
Telawancyna (Telavancin) | antybiotyki glikopeptydowe |
Tenofowir (Tenofovir) | inne substancje przeciwwirusowe działające bezpośrednio na wirusy |
Tobramycyna (Tobramycin) | aminoglikozydy |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Iksekizumab (Ixekizumab) | przeciwciała monoklonalne - immunosupresyjne |
Metotreksat (Methotrexate) | antymetaboilty kwasu foliowego (inhibitory reduktazy kwasu dihydrofoliowego) |
Roflumilast (Roflumilast) | inhibitory fosfodieasterazy IV - PDE4 |
Sekukinumab (Secukinumab) | inhibitory interleukiny |
Tofacytynib (Tofacitinib) | selektywne leki immunosupresyjne |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Amiodaron (Amiodarone) | leki przeciwarytmiczne - klasa III |
Aprepitant (Aprepitant) | antagoniści receptorów neurokiniowych 1 - NK1 |
Bikalutamid (Bicalutamide) | inne leki hormonalne |
Boceprewir (Boceprevir) | inne substancje przeciwwirusowe działające bezpośrednio na wirusy |
Bromokryptyna (Bromocriptine) | agoniści receptorów dopaminowych |
Cerytynib (Ceritinib) | inhibitory kinazy białkowej |
Daklataswir (Daclatasvir) | substancje przeciwwirusowe stosowane w HCV |
Danazol (Danazol) | testosteron i pochodne |
Darunawir (Darunavir) | inhibitory proteazy HIV |
Daryfenacyna (Darifenacin) | leki stosowane w częstomoczu i w nietrzymaniu moczu |
Dronedaron (Dronedarone) | leki przeciwarytmiczne - klasa III |
Eliglustat (Eliglustat) | VARIA / INNE |
Erytromycyna (Erythromycin) | antybiotyki makrolidowe - makrolidy |
Etrawiryna (Etravirine) | nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy |
Flukonazol (Fluconazole) | przeciwgrzybicze pochodne triazolu |
Fluwoksamina (Fluvoxamine) | SSRI - selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny |
Fosamprenawir (Fosamprenavir) | inhibitory proteazy HIV |
Fosaprepitant (Fosaprepitant) | antagoniści receptorów neurokiniowych 1 - NK1 |
Ibrutynib (Ibrutinib) | inhibitory kinazy białkowej |
Idelalizyb (Idelalisib) | inne leki przeciwnowotworowe |
Indynawir (Indinavir) | inhibitory proteazy HIV |
Itrakonazol (Itraconazole) | przeciwgrzybicze pochodne triazolu |
Iwakaftor (Ivacaftor) | inne substancje stosowane w chorobach płuc i oskrzeli |
Izawukonazol (Isavuconazole) | przeciwgrzybicze pochodne triazolu |
Ketokonazol (Ketoconazole) | przeciwgrzybicze pochodne imidazolu |
Klarytromycyna (Clarithromycin) | antybiotyki makrolidowe - makrolidy |
Klotrimazol (Clotrimazole) | przeciwgrzybicze pochodne imidazolu |
Kobicystat (Cobicistat) | inhibitory proteazy HIV |
Kryzotynib (Crizotinib) | inhibitory kinazy białkowej |
Lapatynib (Lapatinib) | inne leki przeciwnowotworowe |
Metoklopramid (Metoclopramide) | prokinetyki o zróżnicowanym mechanizmie działania |
Norfloksacyna (Norfloxacin) | fluorochinolony |
Olaparyb (Olaparib) | inne leki przeciwnowotworowe |
Palbocyklib (Palbociclib) | inhibitory kinazy białkowej |
Ponatynib (Ponatinib) | inhibitory kinazy białkowej |
Pozakonazol (Posaconazole) | przeciwgrzybicze pochodne triazolu |
Rupatadyna (Rupatadine) | antagoniści receptorów histaminowych H1 bez działania ośrodkowego |
Sunitynib (Sunitinib) | inne leki przeciwnowotworowe |
Telitromycyna (Telithromycin) | antybiotyki makrolidowe - makrolidy |
Temsyrolimus (Temsirolimus) | inne leki przeciwnowotworowe |
Wemurafenib (Vemurafenib) | inhibitory kinazy białkowej |
Wenetoklaks (Venetoclax) | inne leki przeciwnowotworowe |
Werapamil (Verapamil) | leki blokujące kanały wapniowe - działające na mięsień sercowy |
Worykonazol (Voriconazole) | przeciwgrzybicze pochodne triazolu |
Welpataswir (Velpatasvir) | substancje przeciwwirusowe stosowane w HCV |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Atorwastatyna (Atorvastatin) | statyny - inhibitory reduktazy HMG-CoA |
Cyklosporyna (Cyclosporine) | inhibitory kalcyneuryny |
Iwermektyna (Ivermectin) | substancje przeciwpasożytnicze do użytku ogólnego |
Sertralina (Sertraline) | SSRI - selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny |
Simwastatyna (Simvastatin) | statyny - inhibitory reduktazy HMG-CoA |
Winorelbina (Vinorelbine) | alkaloidy barwinka (Vinca) i analogi |
Zaleplon (Zaleplon) | niebenzodiazepinowe leki nasenne |
Zonisamid (Zonisamide) | inne leki przeciwpadaczkowe |
Haloperidol (Haloperidol) | neuroleptyki klasyczne - pochodne butyrofenonu |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Deksametazon (Dexamethasone) | glikokortykosteroidy |
Enzalutamid (Enzalutamide) | inne leki przeciwnowotworowe |
Fenobarbital (Luminal) (Phenobarbital) | inne leki przeciwpadaczkowe |
Fenytoina (Phenytoin) | leki przeciwpadaczkowe - blokujące kanały sodowe i stabilizujące błony neuronów |
Karbamazepina (Carbamazepine) | leki przeciwpadaczkowe - blokujące kanały sodowe |
Pitolisant (Pitolisant) | inne substancje działające na układ nerwowy |
Ryfampicyna (Rifampicin (rifampin)) | antybiotyki - INNE |
Brygatynib (Brigatinib) | inhibitory kinazy białkowej |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Benazepryl (Benazepril) | inhibitory konwertazy angiotensyny - ACEI |
Fozynopryl (Fosinopril) | inhibitory konwertazy angiotensyny - ACEI |
Kaptopril (Captopril) | inhibitory konwertazy angiotensyny - ACEI |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Klopidogrel (Clopidogrel) | leki przeciwzakrzepowe - inhibitory agregacji płytek |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Chinapryl (Quinapril) | inhibitory konwertazy angiotensyny - ACEI |
Cilazapryl (Cilazapril) | inhibitory konwertazy angiotensyny - ACEI |
Enalapril (Enalapril) | inhibitory konwertazy angiotensyny - ACEI |
Eprosartan (Eprosartan) | ARB, sartany - blokery receptora angiotensyny II |
Imidapryl (Imidapril) | inhibitory konwertazy angiotensyny - ACEI |
Irbesartan (Irbesartan) | ARB, sartany - blokery receptora angiotensyny II |
Kandesartan (Candesartan) | ARB, sartany - blokery receptora angiotensyny II |
Lizynopryl (Lisinopril) | inhibitory konwertazy angiotensyny - ACEI |
Losartan (Losartan) | ARB, sartany - blokery receptora angiotensyny II |
Olmesartan (Olmesartan) | ARB, sartany - blokery receptora angiotensyny II |
Peryndopryl (Perindopril) | inhibitory konwertazy angiotensyny - ACEI |
Pregabalina (Pregabalin) | leki przeciwpadaczkowe - analogi GABA |
Ramipryl (Ramipril) | inhibitory konwertazy angiotensyny - ACEI |
Telmisartan (Telmisartan) | ARB, sartany - blokery receptora angiotensyny II |
Walsartan (Valsartan) | ARB, sartany - blokery receptora angiotensyny II |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Liksysenatyd (Lixisenatide) | analogi glukagonopodobnego peptydu-1 GLP-1 |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Ciprofibrat (Ciprofibrate) | fibraty |
Fenofibrat (Fenofibrate) | fibraty |
Interakcje syrolimusa z pożywieniem
Należy unikać spożywania grejpfrutów oraz soku grejpfrutowego podczas terapii syrolimusem. Flawonoidy i furanokumaryny zawarte w tym owocu zaburzają metabolizm substancji czynnej, zachodzący z udziałem CYP3A4 w wątrobie i powodują zwiększenie jego stężenia we krwi.
Interakcje syrolimusa z alkoholem
Brak danych wskazujących na to, że syrolimus wchodzi w interakcje z alkoholem.
Wpływ syrolimusa na prowadzenie pojazdów
Nie przeprowadzono badań nad wpływem syrolimusa na zdolność prowadzenia pojazdów.
Inne rodzaje interakcji
Nie zaleca się stosowania ziela dziurawca zwyczajnego podczas terapii syrolimusem. Dziurawiec jest induktorem CYP3A4, może przyspieszać metabolizm substancji i w związku z tym obniżać jej stężenie we krwi.
Syrolimus może wpływać na wyniki badań diagnostycznych. Może powodować zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, podwyższenie poziomu cholesterolu i triglicerydów, możliwy jest także białkomocz.
Wpływ syrolimusa na ciążę
Istnieją ograniczone dane dotyczące podawania syrolimusa kobietom ciężarnym. W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ na zarodek i płód i związane z tym zwiększoną śmiertelność i zmniejszenie masy płodów.
Ze względu na brak badań i bezpieczeństwo, nie zaleca się stosowania syrolimusa w trakcie ciąży. W czasie terapii oraz 12 tygodni po jej zakończeniu należy stosować skuteczną antykoncepcję.
Wpływ syrolimusa na laktację
Brak danych na temat przenikania syrolimusa do mleka matki karmiącej. W badaniach na szczurach wykazano, że substancja pojawia się w mleku karmiącej samicy. Ze względów bezpieczeństwa, nie należy karmić piersią podczas terapii syrolimusem.
Wpływ syrolimusa na płodność
W badaniach na zwierzętach wykazano zmniejszenie płodności u samców, natomiast u części mężczyzn, zaobserwowano negatywny wpływ na parametry nasienia. Zwykle ustępowały one po zakończeniu terapii syrolimusem.
Skutki uboczne
- zapalenie płuc
- utrudnione gojenie się ran
- ból brzucha
- zakażenia grzybicze
- gorączka
- hipofosfatemia
- obrzęki obwodowe
- trądzik
- zakażenie wirusowe
- zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej (LDH)
- zaparcie
- biegunka
- niedokrwistość
- zakażenia bakteryjne
- bóle stawów
- zakażenia układu moczowego
- białkomocz
- Hiperlipidemia
- bardzo obfite miesiączki
- hipokaliemia
- ból
- zwiększenie aktywności AspAT i AlAT
- obrzęki
- hipercholesterolemia
- cukrzyca
- hiperglikemia
- hipertriglicerydemia
- leukopenia
- nadciśnienie tętnicze
- nudności
- brak krwawień miesiączkowych
- zakażenie wirusem opryszczki zwykłej
- tachykardia
- trombocytopenia
- wysypka
- torbiele limfatyczne
- ból głowy
- zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi
- zakrzepica żył głębokich
- zakrzepica żylna
- wysięk opłucnowy
- zakażenia wirusem cytomegalii
- zespół hemolityczno-mocznicowy
- torbiele jajników
- odmiedniczkowe zapalenie nerek
- martwica kości
- reakcja anafilaktyczna
- wysięk osierdziowy
- reakcja rzekomoanafilaktyczna
- półpasiec
- obrzęk naczynioruchowy
- nadwrażliwość
- zapalenie trzustki
- neutropenia
- krwawienie z nosa
- zapalenie błony śluzowej jamy ustnej
- zatorowość płucna
- posocznica
- nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry
- wodobrzusze
- ogniskowe segmentalne stwardnienie kłębuszków nerkowych
- obrzęk limfatyczny
- chłoniak
- rozrost tkanek układu chłonnego po przeszczepieniu
- zakażenie wywołane przez Mycobacterium
- zakażenie wirusem Epsteina-Barra
- czerniak złośliwy
- zakrzepowa plamica małopłytkowa
- złuszczające zapalenie skóry
- pancytopenia
- krwotok płucny
- zapalenie okrężnicy wywołane przez Clostridium difficile
- zespół nerczycowy
- niewydolność wątroby
- zapalenie naczyń
- proteinoza pęcherzyków płucnych
- rak neuroendokrynny skóry
- zespół odwracalnej tylnej encefalopatii
Działania niepożądane zostały podzielone ze względu na częstotliwość występowania u pacjentów. (Klasyfikacja MdDRA)
- Bardzo często
- (≥1/10)
- Często
- (≥1/100 do <1/10)
- Niezbyt często
- (≥1/1000 do <1/100)
- Rzadko
- (≥1/10 000 do < 1/1000)
- Bardzo rzadko
- (<1/10 000)
- Częstość nieznana
- Nie można ocenić na podstawie dostępnych danych
Objawy przedawkowania syrolimusa
Na chwilę obecną brak dostępnych, szczegółowych danych dotyczących objawów przedawkowania. Odnotowano przypadek pacjenta, u którego po przyjęciu dawki 150 mg syrolimusa wystąpiło migotanie przedsionków.
Mechanizm działania syrolimusa
Syrolimus hamuje aktywację i proliferację limfocytów T, która występuje w wyniku stymulacji przez antygeny i cytokiny (interleukiny IL-2, IL-4 oraz IL-15). Substancja hamuje także produkcję przeciwciał.
W komórkach, syrolimus wiąże się z immunofiliną FKPB-12. Tworzy się kompleks substancji z białkiem, który hamuje aktywność kinazy mTOR, kluczowej dla cyklu komórkowego i namnażania się komórek u ssaków. W efekcie tego procesu zostaje zahamowany cykl komórkowy limfocytów T, co skutkuje działaniem immunosupresyjnym.
Wchłanianie syrolimusa
Badania wykazały, że przyjmowanie substancji z bogatotłuszczowym posiłkiem wpływa na farmakokinetykę. Stężenie maksymalne syrolimusa jest osiągane w różnym czasie, w zależności od postaci przyjmowanego leku. W przypadku roztworu doustnego, syrolimus jest szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego a najwyższa wartość stężenia leku w osoczu osiągana jest po upływie od 1 do 2 godzin od podania. W przypadku tabletek doustnych, wydłuża się czas potrzebny do osiągnięcia stężenia maksymalnego w osoczu i ma ono niższe wartości.
Dystrybucja syrolimusa
Syrolimus wiąże się z białkami osocza na poziomie 92%, w znacznym stopniu przenika też do elementów morfotycznych krwi.
Metabolizm syrolimusa
Syrolimus jest metabolizowany w wyniku procesów O-demetylacji i hydroksylacji przy udziale izoenzymu CYP3A4 w jelitach i w wątrobie. W następstwie tych przemian powstaje 7 metabolitów. Substancja jest także substratem dla glikoproteiny P w jelicie cienkim.
Wydalanie syrolimusa
W badaniu na zdrowych ochotnikach, którym podano jednorazową dawkę syrolimusa znakowanego izotopem węgla C14,, około 91% radioaktywnej postaci wykryto w kale, a jedynie 2% podanej dawki została wydalona z moczem. Na podstawie tych danych można wywnioskować, że substancja jest wydalana głównie z kałem.