Takrolimus, Tacrolimusum - Zastosowanie, działanie, opis
Podstawowe informacje o takrolimusie
- Rok wprowadzenia na rynek
-
1994
- Substancje aktywne
-
takrolimus
- Działanie takrolimusu
-
immunosupresyjne (zmniejsza odporność), przeciwnowotworowe (cytostatyczne, cytotoksyczne), wspomaga leczenie atopowego zapalenie skóry (AZS)
- Postacie takrolimusu
-
kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, kapsułki twarde, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, maść
- Układy narządowe
-
powłoka wspólna (skóra i błony śluzowe), układ immunologiczny (odpornościowy)
- Specjalności medyczne
-
Dermatologia i wenerologia, Immunologia kliniczna, Transplantologia kliniczna
- Rys historyczny takrolimusu
-
Takrolimus został odkryty i wyodrębniony w 1984 roku w Japonii z próbki gleby zawierającej bakterie Streptomyces tsukubaensis. Zwany jest również FK-506 oraz Fujimycin.
Pierwszy raz Takrolimus wprowadzono na rynek w 1994 roku w Stanach Zjednoczonych.
- Wzór sumaryczny takrolimusu
-
C44H69NO12
Spis treści
- Wybrane produkty lecznicze dopuszczone do obrotu w RP zawierające takrolimus
- Wskazania do stosowania takrolimusu
- Dawkowanie takrolimusu
- Przeciwskazania do stosowania takrolimusu
- Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania takrolimusu
- Przeciwwskazania takrolimusu do łączenia z innymi substancjami czynnymi
- Interakcje takrolimusu z innymi substancjami czynnymi
- Interakcje takrolimusu z pożywieniem
- Interakcje takrolimusu z alkoholem
- Wpływ takrolimusu na prowadzenie pojazdów
- Inne rodzaje interakcji
- Wpływ takrolimusu na ciążę
- Wpływ takrolimusu na laktację
- Wpływ takrolimusu na płodność
- Skutki uboczne
- Inne możliwe skutki uboczne
- Objawy przedawkowania takrolimusu
- Mechanizm działania takrolimusu
- Wchłanianie takrolimusu
- Dystrybucja takrolimusu
- Metabolizm takrolimusu
- Wydalanie takrolimusu
Wybrane produkty lecznicze dopuszczone do obrotu w RP zawierające takrolimus
Wskazania do stosowania takrolimusu
Takrolimus stosowany jest po przeszczepie (transplantacji) organów od dawców allogenicznych (osoba spokrewniona lub niespokrewniona) w celu obniżenia odpowiedzi układu odpornościowego pacjenta i zmniejeszenia ryzyka odrzucenia przeszczepu.
Przeszczep dotyczy narządów unaczynionych (wątroba, nerki, serce) oraz szpiku u dorosłych i dzieci.
Lek ten podaje się również gdy dojdzie do odrzucania przeszczepu w przypadku pacjetnów niereagujących na leczenie innymi lekami immunosupresyjnymi.
Takrolimus ma również zastosowania pozarejestracyjne: po przeszczepie kończyny, rogówki, tkanek lub komórek w miastenii oraz idiopatycznym zespole nerczycowym (gdy pacjent nie może przyjmować cyklosporyny).
Takrolimus stosowany miejscowo wskazany jest w leczeniu atopowego zapalenia skóry w przypadku, gdy standardowe metody takie jak kortykosteroidy w kremie lub maści nie dają pożądanych efektów.
Dawkowanie takrolimusu
Takrolimus należy przyjmować najlepiej o stałej porze codziennie rano na czczo lub co najmniej godzinę przed śniadaniem popijając wodą. Lek można przyjąć również 2-3 godziny po jedzeniu.
Zakres dawek zwykle stosowanych doustnie i pozajelitowo od 0,01 do 0,3 mg/kg m.c./dobę.
Dawkowanie uzależnione jest od jednostki chorobowej, stanu pacjenta, odpowiedzi na leczenie, masy ciała i jest ustalany indywidualnie wyłącznie przez lekarzy doświadczonych w leczeniu immunosupresyjnym.
Takrolimus w lekach na skórę stosuje się jedynie po zaleceniu lekarza z dużym doświadczeniem w diagnozowaniu i leczeniu atopowego zapalenia skóry.
W atopowym zapaleniu skóry takrolimus stosuje się zwykle do 2 razy na dobę na chorobowe zmienione miejsca przez okres dwóch tygodni. Stężenia substancji czynnej w preparatach do użytku zewnętrznego mieszczą się w zakresie 0,03 - 0,1 %.
Przeciwskazania do stosowania takrolimusu
Preparatów z takrolimusem we wszystkich formach podania nie należy przyjmować gdy występują reakcje nadwrażliwości. Dodatkowo przeciwwskazaniem do stosowania jest uczulenie na antybiotyki makrolidowe (np. erytromycyna, klarytromycyna).
Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania takrolimusu
Pacjenci przyjmujący takrolimus powinni w badaniach okresowych monitorować parametry krwi, wykonywać badanie moczu, wzroku, serca (EKG, ciśnienie krwi), wątroby oraz nerek, poziomu glukozy we krwi na czczo oraz potasu, parametrów hematologicznych oraz krzepnięcia krwi. Są to badania rutynowe.
Biegunka znacząco wpływa na poziom takrolimusu we krwi. Pacjent powinien bezwzględnie poinformować lekarza, gdy wystąpi.
Gdy wystąpi zaburzenie widzenia takie jak niewyraźnie widzenie, ograniczenie pola widzenia, zaburzenie rozróżniania kolorów, utrata ostrości, należy niezwłocznie poinformować lekarza.
Należy unikać silnej ekspozycji na promieniowanie UV i słońce, gdyż może powodować uszkodzenia skóry prowadzącego nawet do nowotworów. Pacjent powinien stosować odpowiednie filtry przeciwsłoneczne i nosić odpowiednią odzież ochronną.
Pacjent powinien być kontrolowany pod względem prawidłowego przyjmowania leku. Zmiana postaci leku ze zwykłej kapsułki na formę o przedłużonym stosowaniu, może prowadzić do ostrych działań niepożądanych, w tym do odrzucenia przeszczepianego narządu. Pacjent nie powinien sam modyfikować sposobu dawkowania.
Każde planowane szczepienie należy skonsultować z lekarzem.
Należy monitorować wszystkie preparaty stosowane w trakcie terapii takrolimusem ( łącznie z roślinnymi, preparatami potasu również tymi OTC czyli dostępnymi bez recepty).
Stosując takrolimus zewnętrznie na skórę w postaci maści należy ograniczyć ekspozycję na promieniowanie słoneczne, również solarium.
Nie można używać takrolimusu w przypadku podejrzenia nowotworu skóry lub zmian przednowotworowych. Wystąpienie nowej zmiany (np. wyprysk) w obrębie leczonego miejsca należy pokazać lekarzowi.
Jeżeli leczenie trwa ponad rok należy, uwzględnić zaprzestanie stosowania.
Leczenie dużych obszarów zwłaszcza u dzieci powinno wiązać się ze stałą kontrolą lekarza.
Maści z takrolimusem nie należy stosować pod opatrunki okluzyjne.
Przeciwwskazania takrolimusu do łączenia z innymi substancjami czynnymi
Takrolimusu nie należy łączyć z cyklosporyną oraz zachować ostrożność u pacjentów, którzy wcześniej stosowali cyklosporynę.
Interakcje takrolimusu z innymi substancjami czynnymi
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Bromokryptyna (Bromocriptine) | agoniści receptorów dopaminowych |
Cyklosporyna (Cyclosporine) | inhibitory kalcyneuryny |
Danazol (Danazol) | testosteron i pochodne |
Diltiazem (Diltiazem) | leki blokujące kanały wapniowe - działające na mięsień sercowy |
Ergotamina (Ergotamine) | alkaloidy sporyszu |
Erytromycyna (Erythromycin) | antybiotyki makrolidowe - makrolidy |
Flukonazol (Fluconazole) | przeciwgrzybicze pochodne triazolu |
Gestoden (Gestodene) | progestageny |
Itrakonazol (Itraconazole) | przeciwgrzybicze pochodne triazolu |
Ketokonazol (Ketoconazole) | przeciwgrzybicze pochodne imidazolu |
Klarytromycyna (Clarithromycin) | antybiotyki makrolidowe - makrolidy |
Klotrimazol (Clotrimazole) | przeciwgrzybicze pochodne imidazolu |
Metoklopramid (Metoclopramide) | prokinetyki o zróżnicowanym mechanizmie działania |
Midazolam (Midazolam) | BZD - benzodiazepiny |
Omeprazol (Omeprazole) | IPP - inhibitory pompy protonowej |
Rytonawir (Ritonavir) | inhibitory proteazy HIV |
Tamoksyfen (Tamoxifen) | SERM - selektywne modulatory receptora estrogenowego |
Werapamil (Verapamil) | leki blokujące kanały wapniowe - działające na mięsień sercowy |
Wodorotlenek glinu (Aluminium hydroxide) | substancje zobojętniające |
Worykonazol (Voriconazole) | przeciwgrzybicze pochodne triazolu |
Wodorotlenek magnezu (Magnesium hydroxide) | substancje zobojętniające |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Fenobarbital (Luminal) (Phenobarbital) | inne leki przeciwpadaczkowe |
Fenytoina (Phenytoin) | leki przeciwpadaczkowe - blokujące kanały sodowe i stabilizujące błony neuronów |
Izoniazyd (Isoniazid) | substancje stosowane w leczeniu gruźlicy |
Karbamazepina (Carbamazepine) | leki przeciwpadaczkowe - blokujące kanały sodowe |
Metamizol (Metamizole) | NLPZ hamujące nieswoiście COX-1 i COX-2 oraz paracetamol |
Metyloprednizolon (Methylprednisolone) | glikokortykosteroidy |
Prednizolon (Prednisolone) | glikokortykosteroidy |
Ryfampicyna (Rifampicin (rifampin)) | antybiotyki - INNE |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Spironolakton (Spironolactone) | leki moczopędne, diuretyki - oszczędzające potas - antagoniści aldosteronu |
Chlorek potasu (Potassium chloride) | związki potasu |
Cytrynian potasu (Potassium citrate) | związki potasu |
Wodoroasparaginian potasu (Potassium hydrogen aspartate) | związki potasu |
Interakcje takrolimusu z pożywieniem
Ziele cytryniec chiński (Schisandra sphenanthera) oraz sok grejpfrutowy zwiększają stężenie takrolimusu we krwi.
Leku nie należy popijać sokiem grejpfrutowym. Najlepiej ograniczyć spożywanie tego owocu i zachować odstęp co najmniej 4 godziny między przyjęciem leku, a wypiciem soku grejpfrutowego czy zjedzeniem grejpfrutów.
Pokarm wpływa hamująco na wchłanianie takrolimusu - na jego stopień i szybkość. Największy wpływ ma posiłek bogaty w tłuszcze, mniej w węglowodany.
Interakcje takrolimusu z alkoholem
Nie należy spożywać alkoholu podczas przyjmowania takrolimusu. Alkohol może zwiększać uwalnianie leku z postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, następnie do wzrostu stężenia we krwi i niekorzystnie zmieniać właściwości farmakokinetyczne oraz skuteczność i bezpieczeństwo.
Jednoczesne spożywanie alkoholu z takrolimusem powoduje silne zaczerwienienie twarzy u 5-7% badancyh, które występuje już po 5-15 minutach do 1 godziny i może powodować również uczucie gorąca na skórze. Prawdopodobnym mechanizmem tej reakcji jest koncentrowanie siędehydrogenazy acetaldehydowej w skórze.
Wpływ takrolimusu na prowadzenie pojazdów
Jeżeli u pacjenta wytępują podczas przyjmowania leku z takrolimusem efekty uboczne jak: zawroty głowy, zaburzenia widzenia, senność i inne, to nie powinien prowadzić pojazdów mechanicznych , obłsugiwać maszyn oraz innych urządzeń.
Inne rodzaje interakcji
Szczepienia mogą być mniej skuteczne, ponieważ takrolimus działa immunosupresyjnie. Unika się z tego względu szczepionek żywych, atenuowanych.
Induktory izoenzymu CYP3A4 jak dziurawiec, jeżówka, czosnek, miłorząb, zielona herbata mogą wpływać na obniżenie stężenia takrolimusu we krwi.
Należy unikać silnej ekspozycji na promieniowanie UV i słońce, gdyż może powodować uszkodzenia skóry prowadzącego nawet do nowotworów. Pacjent powinien stosować odpowiednie filtry przeciwsłoneczne i nosić odpowiednią odzież ochronną.
Wpływ takrolimusu na ciążę
Takrolimus przenika przez łożysko i dostaje się do płodu. Może powodować poronienia i przedwczesny poród poniżej 37 tygodnia ciąży. W badaniach na szczurach i królikach po podaniu dawek toksycznych dochodziło do uszkodzenia zarodka i płodu.
Stężenie leku we krwi płodu stanowi 35% stężenia we krwi matki.
Takrolimus nie wykazuje jednak większych działań niepożądanych na płód niż inne leki immunosupresyjne z tej grupy.
Wpływ takrolimusu na laktację
Takrolimus przenika do mleka matki w stężeniu zbliżonym do tego w osoczu matki. Podczas przyjmowania leku należy zaprzestać karmienia piersią ze względu na efekty uboczne, które mogą wystąpić u noworodka (niemowlaka).
Wpływ takrolimusu na płodność
Wpływ na płodność badano na szczurach. U samców takrolimus powodował zmniejszenie ilości i ruchliwości plemników. U samic szczurów jedynie w przypadku podawania dawek toksycznych dochodziło do zmniejszenia płodności.
Skutki uboczne
- ból głowy
- cukrzyca
- hiperglikemia
- hiperkaliemia
- nadciśnienie tętnicze
- nudności
- astma
- zaburzenia czynności nerek
- drżenia mięśniowe
- choroba refluksowa przełyku
- depresja
- drgawki
- duszność
- dyspepsja
- hipokalcemia
- hiponatremia
- hirsutyzm
- kaszel
- koszmary senne
- kurcze mięśni nóg
- leukocytoza
- leukopenia
- łysienie
- niepokój
- nieprawidłowe wyniki czynności wątroby
- niewyraźne widzenie
- omamy
- parestezje
- świąd
- trombocytopenia
- wrzody żołądka i jelit
- wymioty
- wysypka
- wzdęcia
- zapalenie jamy ustnej
- zapalenie wątroby
- zapalenie żołądka
- zaparcia
- zawroty głowy
- zwiększenie masy ciała
- żółtaczka
- Krwotok
- wzrost aktywności enzymów wątrobowych w surowicy krwi
- ostre zaburzenia czynności wątroby
- nadmierne pocenie się
- ból stawów
- ogólne osłabienie
- gorączka
- zaburzenia czucia
- światłowstręt
- szumy uszne
- niewydolność nerek
- trądzik
- przekrwienie błony śluzowej nosa
- zaburzenia słuchu
- stan splątania
- zastój żółci
- neuropatia obwodowa
- hipomagnezemia
- niedokrwistość
- Bóle żołądkowo- jelitowe
- Hiperlipidemia
- obniżenie nastroju
- hipokaliemia
- wodobrzusze
- zaburzenia świadomości
- zapalenie gardła
- obrzęk
- zapalenie błony śluzowej nosa
- zapalenie jelit
- zwiększenie stężenia tłuszczów we krwi
- Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej
- Krwotok z przewodu pokarmowego
- omamy z dezorientacją
- alergiczne zapalenie skóry
- odwodnienie
- porażenie
- zaćma
- zapalenie trzustki
- hipoglikemia
- bradykardia
- zaburzenia psychiczne
- zmniejszenie masy ciała
- bolesne miesiączki
- zawał serca
- encefalopatia (uszkodzenie mózgu)
- kardiomiopatia
- bezmocz
- zakrzepica żył głębokich
- Zwiększona aktywność amylazy
- poniedrożność jelit
- nadwrażliwość na światło słoneczne
- niewydolność oddechowa
- niedosłuch
- Nieprawidłowy zapis EKG
- zespół hemolityczno-mocznicowy
- niedowład
- pragnienie
- zespół lyella – toksyczna nekroliza naskórka
- hipertonia
- zapalenie dróg żółciowych
- utrata wzroku
- plamica małopłytkowa
Działania niepożądane zostały podzielone ze względu na częstotliwość występowania u pacjentów. (Klasyfikacja MdDRA)
- Bardzo często
- (≥1/10)
- Często
- (≥1/100 do <1/10)
- Niezbyt często
- (≥1/1000 do <1/100)
- Rzadko
- (≥1/10 000 do < 1/1000)
- Bardzo rzadko
- (<1/10 000)
- Częstość nieznana
- Nie można ocenić na podstawie dostępnych danych
Inne możliwe skutki uboczne
Po podaniu miejscowym na skórę (takrolimus stosowany zewnętrznie w postaci maści) u prawie co drugiej osoby występują reakcje skórne. Bardzo często jest to pokrzywka, swędzenie, pieczenie.
Skóra staje się bardziej podatna na zakażenia. Często ma miejsce zapalenie mieszków włosowych, zakażenie wirusem Herpex simplex.
Często również jest zaczerwienienie, parestezje i dyzestezje (zwiększona wrażliwość skóry, pieczenie).
U niektórych osób podczas jednoczesnego stosowania i picia alkoholu dochodzi do znacznego zaczerwienienia i pieczenia skóry.
Objawy przedawkowania takrolimusu
Objawami przedawkowania mogą być drżenia mięśni, bóle głowy, letarg, pokrzywka, nudności i wymioty, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, stężenia kreatyniny w surowicy oraz azotu mocznikowego we krwi.
Skuteczną metodą odtruwania w krótkim czasie po przyjęciu leku jest płukanie żołądka lub podanie absorbenta (np. węgiel aktywowany).
Ze względu na to, że takrolimus jest dużą cząsteczką trudno rozpuszczalną w wodzie i silnie wiąże się z erytrocytami oraz białkami krwi trudno jest go wyeliminować na drodze dializy. W pojedynczych przypadkach skutki dawała hemofiltracj oraz hemodiafiltracja.
Mechanizm działania takrolimusu
Takrolimus hamuje pierwszą fazę aktywności limfocytow T. Wiąże się z immunofiliną (białko wiążące FK).
Kompleks białek wiążących takrolimus-FK wiąże się z fosfatazą klacyneuryny i hamuje ją.
Powoduje to zahamowanie odpowiedzi proliferacyjnej komórek T. Nie dochodzi dzięki temu do transkrypcji i aktywacji genów limfokin.
Takrolimus w leczeniu atopowego zapalenia skóry stosowany jest miejscowo i hamuje stan zapalny. Działa również poprzez wiązanie się z receptorami steroidowymi, hamuje uwalnianie mediatorów komórek tucznych, hamuje w uszkodzonych naczyniach ekspresję selektyny E.
Takrolimus nie hamuje syntezy kolagenu, więc nie prowadzi do atrofii skóry (jak to ma miejsce w przypadku stosowania kortykosteroidów).
Wchłanianie takrolimusu
Takrolimus wchłania się z przewodu pokarmowego.
Pokarm wpływa hamująco na wchłanianie takrolimusu - na jego stopień i szybkość. Największy wpływ ma posiłek bogaty w tłuszcze, mniej w węglowodany.
Pora posiłku również ma znaczenie. Podanie takrolimusu od razu po jedzeniu zmniejsza jego stężenie maksymalne we krwi o ponad 70% w stosunku do przyjęcia na czczo. Podanie 1,5 godziny po posiłku o 63%.
Najlepiej przyjmować takrolimus na czczo. Po podaniu doustnym dostępność biologiczna leku wynosi 20-30%, stężenie maksymalne osiąga się po 1 do 3 godzin.
Dystrybucja takrolimusu
Takrolimus po dostaniu się do układu krążenia wiąże się bardzo łatwo z erytrocytami (75%-80%) dlatego stężenia w pełnej krwi są około 30 razy większe niż w osoczu. W osoczu takrolimus prawie w 99% wiąże się z białkami osocza (głównie z albuminami i kwaśną 1-alfa-glikoproteiną). Dystrybucja takrolimusu miedzy erytrocytami A osoczem zależy od dawki leku, hematokrytu i Temperatury.
Następnie ze wzgledu na wysoką lipofilność podlega bardzo dobrze dystrybucji do tkanek.
Metabolizm takrolimusu
Metabolizm takrolimusu odbywa się przede wszystkim w wątrobie przez demetylację i hydroksylację z udziałem enzymów wątrobowego cytochromu 450 CYP3A4.
Jest również metabolizowany w ścianie jelita.
W wyniku tych procesów powstaje kilka metabolitów, z których jeden wykazuje szczególnie silne działanie immunosupresyjne - wykryto to in vitro - 13-demetyl takrolimus i ma on prawdopodobnie taką samą siłę działania jak takrolimus.
Wydalanie takrolimusu
Takrolimus jest eliminowany z organizmu przede wszystkim z żółcią, jego niewielka ilość (poniżej 2%) z moczem. Z organizmu wydalane są w większości metabolity tego leku. Mniej niż 1% stanowi forma niezmieniona, którą wykryto w moczu i kale. Drogi eliminacji określono poprzez znakowanie takrolimusu radioaktywnym związkiem , a następnie podanie doustnie i dożylne.