Teryflunomid, Teriflunomidum - Zastosowanie, działanie, opis
Podstawowe informacje o teryflunomidzie
- Rok wprowadzenia na rynek
-
2012
- Substancje aktywne
-
teryflunomid
- Działanie teryflunomidu
-
immunosupresyjne (zmniejsza odporność), przeciwzapalne, immunomodulujące
- Postacie teryflunomidu
-
tabletki powlekane
- Układy narządowe
-
układ nerwowy i narządy zmysłów
- Specjalności medyczne
-
Neurologia
- Rys historyczny teryflunomidu
-
Teryflunomid został wprowadzony na rynek farmaceutyczny w roku 2012 przez Amerykańską Agencję Żywności i Leków (US FDA).
Teryflunomid jest aktywnym metabolitem leflunomidu i działa jako środek immunomodulujący poprzez hamowanie syntezy pirymidyny. Jest wskazany w leczeniu stwardnienia rozsianego, w szczególności postaci nawrotowych.
- Wzór sumaryczny teryflunomidu
-
C12H9F3N2O2
Spis treści
- Wskazania do stosowania teryflunomidu
- Dawkowanie teryflunomidu
- Przeciwskazania do stosowania teryflunomidu
- Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania teryflunomidu
- Przeciwwskazania teryflunomidu do łączenia z innymi substancjami czynnymi
- Interakcje teryflunomidu z innymi substancjami czynnymi
- Interakcje teryflunomidu z alkoholem
- Wpływ teryflunomidu na prowadzenie pojazdów
- Inne rodzaje interakcji
- Wpływ teryflunomidu na ciążę
- Wpływ teryflunomidu na laktację
- Wpływ teryflunomidu na płodność
- Skutki uboczne
- Mechanizm działania teryflunomidu
- Wchłanianie teryflunomidu
- Dystrybucja teryflunomidu
- Metabolizm teryflunomidu
- Wydalanie teryflunomidu
Wskazania do stosowania teryflunomidu
Teryflunomid jest wskazany do leczenia osób dorosłych ze stwardnieniem rozsianym (MS) o przebiegu rzutowo-ustępującym.
Dawkowanie teryflunomidu
Leczenie teryflunomidem, powinno przebiegać pod kontrolą lekarza wyspecjalizowanego w terapii stwardnienia rozsianego. Dobowa dawka zwykle stosowana wynosi 14 mg.
Teryflunomid można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od niego.
Przeciwskazania do stosowania teryflunomidu
Bezpieczeństwo stosowania leku w grupie pacjentów do 18 roku życia oraz powyżej 65 roku życia nie zostało ustalone.
W przypadku pacjentów dializowanych i z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek i wątroby oraz ciężkimi niedoborami odporności, np. z zespołem nabytego niedoboru odporności (AIDS), teryflunomid jest przeciwwskazany do stosowania.
Przeciwwskazaniem do stosowania teryflunomidu jest również nadwrażliwość na substancję czynną.
Jest on także przeciwwskazany u pacjentów ze znaczącymi zaburzeniami czynności szpiku kostnego albo znaczącą niedokrwistością, leukopenią, neutropenią lub małopłytkowością lub z ciężkim, czynnym zakażeniem aż do czasu jego ustąpienia.
Terfylunomidu nie mogą także stosować osoby z ciężką hipoproteinemią (np. w zespole nerczycowym) oraz dializowani pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.
Nie należy wdrażać teryflunomidu do terapii u kobiet w ciąży, kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych metod antykoncepcji oraz u kobiet w okresie laktacji.
Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania teryflunomidu
Przed rozpoczęciem leczenia teryflunomidem oraz w jego trakcie należy monitorować u pacjenta ciśnienie tętnicze krwi, aktywność transaminaz, morfologię krwi (w tym odsetek leukocytów oraz liczbę trombocytów).
Gdy aktywność aminotransferazy alaninowej przekracza dwa lub trzy razy wartość górnej granicy normy, aktywność enzymów wątrobowych musi być badana co tydzień. Uszkodzenie wątroby jest wskazaniem do zaprzestania leczenia.
Jeżeli u pacjenta występuje ciężkie zakażenie lub gruźlica nie należy rozpoczynać terapii teryflunomidem..
W trakcie leczenia teryflunomidem pacjenci diagnozowani byli z powodu śródmiąższowej choroby płuc (ILD). Należy mieć na uwadze to, że choroba może wystąpić nagle, a w ciężkich przypadkach doprowadzić chorego do śmierci. Uporczywy kaszel i duszność mogą stanowić przesłanki do zakończenia terapii.
W trakcie terapii zaobserwowano średnie zmniejszenie liczby białych krwinek. Szczególnie narażeni są chorzy, u których wystąpiła wcześniej niedokrwistość, leukopenia, małopłytkowość oraz osoby z zaburzeniami czynności szpiku kostnego.
Jeżeli w trakcie leczenia u pacjenta wystąpi łuszczyca, zmiany o charakterze łuszczycowym lub ciężkie reakcje skórne w tym zespół Stevensa-Johnsona lub martwica toksyczno-rozpływna naskórka (zespół Lyella) należy zaprzestać leczenia i rozpocząć procedurę przyspieszonej eliminacji. Analogiczna procedura obowiązuje w przypadku wystąpienia neuropatii obwodowej.
Ze względu na długi okres półtrwania natalizumabu, należy zachować odstęp przy zmianie leczenia na teryflunomid.
W związku z tym, że aby usunąć fingolimod z ustroju wymagana jest 6-tygodniowa przerwa w leczeniu, zalecane jest zachowanie dużej ostrożności w podawaniu teryflunomidu, ze względu na możliwość działania addytywnego.
Jednoczesne podawanie silnych induktorów cytochromu CYP-450 oraz białek transportowych (rifampicyna, karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, dziurawiec zwyczajny) powoduje zmniejszenie skuteczności terapii teryflunomidem poprzez obniżanie jego stężenia.
Skuteczność terapii jest również znacząco obniżana przy równoległym stosowaniu z teryflunomidem cholestyraminy i węgla aktywnego.
Produkty lecznicze metabolizowane przez CYP2C8 takie jak repaglinid, paklitaksel, pioglitazon lub rozyglitazon muszą być stosowane z dużą ostrożnością w trakcie leczenia chorego teryflunomidem.
Teryflunomid zwiększa stężenia, a co za tym idzie toksyczność repaglinidu, paklitakselu, pioglitazonu (Substraty CYP2C8).
W czasie, gdy warfaryna jest podawana jednocześnie z teryflunomidem należy ściśle monitorować wartość parametru INR. Podczas jednoczesnego podawania zaobserwowano zmniejszenie maksymalnej wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego aż o 25%.
Teryflunomid jest inhibitorem substratów transportera anionów organicznych OAT3. Zatem powinien być ostrożnie stosowany z lekami takimi jak: cefaklor, benzylopenicylina, cyprofloksacyna, indometacyna, ketoprofen, furosemid, cymetydyna, metotreksat i zydowudyna. Podczas wspólnego podawania zaobserwowano zwiększenie stężeń wymienionych leków i nasilenia działań niepożądanych.
W czasie jednoczesnego stosowania rozuwastatyny z teryflunomidem należy jej dawkę zmniejszyć o 50%.
W przypadku substratów białka oporności raka piersi (BCRP) takich jak metotreksat, topotekan, sulfasalazyna, daunorubicyna lub doksorubicyna oraz inhibitorów reduktazy HMG-Co takich jak simwastatyna, atorwastatyna, prawastatyna, metotreksat, nateglinid, repaglinid, lub ryfampicyna podawanych jednocześnie z teryflunomidem należy zachować dużą ostrożność i wziąć pod uwagę konieczność modyfikacji zmniejszającej dawki leków stosowanych równolegle.
Przeciwwskazania teryflunomidu do łączenia z innymi substancjami czynnymi
Jako, że leflunomid jest związkiem macierzystym teryflunomidu, podawanie jednoczesne obu leków nie jest zalecane.
Ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia zakażeń, w trakcie terapii nie zaleca się stosowania szczepionek żywych i żywych atenuowanych.
Interakcje teryflunomidu z innymi substancjami czynnymi
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Abakawir (Abacavir) | nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy |
Atomoksetyna (Atomoxetine) | substancje psychostymulujące i nootropowe |
Erlotynib (Erlotinib) | inhibitory kinazy białkowej |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Amitryptylina (Amitriptyline) | TLPD - trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne |
Betaksolol (Betaxolol) | antagoniści receptorów beta-1 i beta-2 adrenergicznych |
Cyklosporyna (Cyclosporine) | inhibitory kalcyneuryny |
Dakarbazyna (Dacarbazine) | cytostatyki alkilujące |
Doksepina (Doxepin) | TLPD - trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne |
Duloksetyna (Duloxetine) | SNRI - inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny i serotoniny, bez działania na receptory |
Flutamid (Flutamide) | inne leki przeciwnowotworowe |
Fluwoksamina (Fluvoxamine) | SSRI - selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny |
Klomipramina (Clomipramine) | TLPD - trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne |
Mirtazapina (Mirtazapine) | substancje przeciwdepresyjne o innym mechanizmie działania |
Olanzapina (Olanzapine) | neuroleptyki atypowe |
Propranolol (Propranolol) | antagoniści receptorów beta-1 i beta-2 adrenergicznych |
Riluzol (Riluzole) | inne substancje działające na układ nerwowy |
Ropinirol (Ropinirole) | agoniści receptorów dopaminowych |
Teofilina (Theophylline) | metyloksantyny - blokery adenozyny i fosfodiesterazy |
Tyzanidyna (Tizanidine) | agoniści receptorów alfa-2 adrenergicznych |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Amiodaron (Amiodarone) | leki przeciwarytmiczne - klasa III |
Atorwastatyna (Atorvastatin) | statyny - inhibitory reduktazy HMG-CoA |
Cefaklor (Cefaclor) | cefalosporyny II generacji |
Ciprofloksacyna (Ciprofloxacin) | fluorochinolony |
Dazabuwir (Dasabuvir) | przeciwwirusowe nukleozydy i nukleotydy |
Dienogest (Dienogest) | progestageny |
Enzalutamid (Enzalutamide) | inne leki przeciwnowotworowe |
Etynyloestradiol (Ethinylestradiol) | estrogeny naturalne i syntetyczne |
Fenytoina (Phenytoin) | leki przeciwpadaczkowe - blokujące kanały sodowe i stabilizujące błony neuronów |
Fluwastatyna (Fluvastatin) | statyny - inhibitory reduktazy HMG-CoA |
Furosemid (Furosemide) | leki moczopędne, diuretyk - pętlowe |
Indometacyna (Indomethacin) | NLPZ hamujące nieswoiście COX-1 i COX-2 oraz paracetamol |
Izotretynoina (Izotretinoina) (Isotretinoin) | retinoidy i pochodne |
Karbamazepina (Carbamazepine) | leki przeciwpadaczkowe - blokujące kanały sodowe |
Ketoprofen (Ketoprofen) | NLPZ hamujące nieswoiście COX-1 i COX-2 oraz paracetamol |
Lapatynib (Lapatinib) | inne leki przeciwnowotworowe |
Lewonorgestrel (Levonorgestrel) | progestageny |
Medroksyprogesteron (Medroxyprogesterone) | progestageny |
Meropenem (Meropenem) | karbapenemy |
Metadon (Methadone) | agoniści receptora opioidowego |
Nateglinid (Nateglinide) | doustne leki przeciwcukrzycowe - INNE |
Paklitaksel (Paclitaxel) | taksoidy |
Pazopanib (Pazopanib) | inhibitory kinazy białkowej |
Pioglitazon (Pioglitazone) | doustne leki przeciwcukrzycowe - INNE |
Pitawastatyna (Pitavastatin) | statyny - inhibitory reduktazy HMG-CoA |
Prawastatyna (Pravastatin) | statyny - inhibitory reduktazy HMG-CoA |
Ryfampicyna (Rifampicin (rifampin)) | antybiotyki - INNE |
Selegilina (Selegiline) | IMAO - inhibitory monoaminooksydazy |
Simwastatyna (Simvastatin) | statyny - inhibitory reduktazy HMG-CoA |
Diklofenak (Diclofenac) | NLPZ hamujące nieswoiście COX-1 i COX-2 oraz paracetamol |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Metotreksat (Methotrexate) | antymetaboilty kwasu foliowego (inhibitory reduktazy kwasu dihydrofoliowego) |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Blinatumomab (Blinatumomab) | przeciwciała monoklonalne - przeciwnowotworowe i immunosupresyjne |
Inotuzumab ozogamycyny (Inotuzumab ozogamicin) | przeciwciała monoklonalne - przeciwnowotworowe i immunosupresyjne |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Beksaroten (Bexarotene) | inne leki przeciwnowotworowe |
Bendamustyna (Bendamustine) | cytostatyki alkilujące |
Fingolimod (Fingolimod) | inne leki immunosupresyjne |
Fumaran dimetylu (Dimethyl fumarate) | inne substancje działające na układ nerwowy |
Ibrytumomab (Ibritumomab) | radiofarmaceutyki |
Idarubicyna (Idarubicin) | antybiotyki cytostatyczne |
Ifosfamid (Ifosfamide) | cytostatyki alkilujące |
Kwas mykofenolowy (Mycophenolic acid) | inne leki immunosupresyjne |
Natalizumab (Natalizumab) | przeciwciała monoklonalne - immunosupresyjne |
Pomalidomid (Pomalidomide) | inne leki immunosupresyjne |
Ruksolitynib (Ruxolitinib) | inhibitory kinazy białkowej |
Trabektedyna (Trabectedin) | inne cytostatyki pochodzenia naturalnego |
Trastuzumab (Trastuzumab) | przeciwciała monoklonalne - przeciwnowotworowe i immunosupresyjne |
Brygatynib (Brigatinib) | inhibitory kinazy białkowej |
Tofacytynib (Tofacitinib) | selektywne leki immunosupresyjne |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Rosuwastatyna (Rosuvastatin) | statyny - inhibitory reduktazy HMG-CoA |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Leflunomid (Leflunomide) | selektywne leki immunosupresyjne |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Hydroksychlorochina (Hydroxychloroquine) | substancje przeciwmalaryczne o zróżnicowanym mechanizmie działania |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Abatacept (Abatacept) | przeciwciała monoklonalne - immunosupresyjne |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Deferypron (Deferiprone) | antidota - odtrutki i środki chelatujące |
Interakcje teryflunomidu z alkoholem
Nie zaleca się spożywania alkoholu w czasie terapii, ze względu na zwiększone ryzyko uszkodzenia wątroby.
Wpływ teryflunomidu na prowadzenie pojazdów
Nie wykazano, aby teryflunomid wpływał na zdolność do prowadzenia pojazdów mechanicznych oraz obsługę urządzeń.
W przypadku wystąpienia zawrotów głowy należy zachować ostrożność.
Inne rodzaje interakcji
W wyniku stosowania teryflunomidu może nastąpić zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT), gamma - glutamylotransferazy (GGT) oraz aminotransferazy asparaginianowej (AspAT). Dodatkowo w czasie dłuższych terapii obserwowano u pacjentów zmniejszenie masy ciała, zmniejszenie liczby neutrofili oraz liczby krwinek białych, a także zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CPK).
W trakcie terapii teryflunomidem wyniki pomiaru stężenia jonów wapniowych mogą być fałszywie zmniejszone.
Wpływ teryflunomidu na ciążę
Mamy bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania teryflunomidu u kobiet w okresie ciąży.
Przeprowadzone badania na zwierzętach wykazały ryzyko występowania ciężkich wad wrodzonych. Zatem stosowanie tego leku w czasie ciąży, jest bezwzględnie przeciwwskazane.
Wpływ teryflunomidu na laktację
W badaniach dokonanych na zwierzętach dowiedziono, że teryflunomid przenika do mleka karmiących samic.Stosowanie teryflunomidu jest bezwzględnie przeciwwskazane w okresie laktacji.
Wpływ teryflunomidu na płodność
Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wykazały negatywnego wpływu teryflunomidu na płodność, jednak brakuje podobnych badań dotyczących w populacji ludzi.
Kobiety będące w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas stosowania teryflunomidu i po zakończeniu kuracji, aż do zmniejszenia jego stężenia w osoczu poniżej 0,02 mg/l. Oznaczenia należy dokonać po zakończonej kuracji dwukrotnie w dwutygodniowym odstępie.
Skutki uboczne
- biegunka
- ból głowy
- łysienie
- nudności
- Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej
- niedokrwistość
- zakażenie pęcherza moczowego
- Zwiększenie aktywności gamma-GT
- zakażenia górnych dróg oddechowych
- zakażenia dróg moczowych
- zapalenie zatok
- zapalenie gardła
- ból mięśniowo-szkieletowy
- ból
- Zapalenie krtani
- zespół cieśni nadgarstka
- ból zęba
- zapalenie żołądka i jelit
- ból w nadbrzuszu
- grzybica stóp
- zmniejszenie liczby neutrofilów
- grypa
- rwa kulszowa
- obfite miesiączkowanie
- opryszczka wargowa
- astenia
- kołatanie serca
- parestezje
- reakcje alergiczne
- nadciśnienie tętnicze
- wymioty
- wysypka
- wzrost stężenia aminotransferazy asparaginowej
- neutropenia
- zmniejszenie masy ciała
- ból stawów
- zapalenie oskrzeli
- zmniejszenie liczby białych krwinek
- trądzik
- wzrost aktywności kinazy kreatynowej (CK)
- lęk
- częstomocz
- zaburzenia paznokci
- Przeczulica
- małopłytkowość
- neuropatia obwodowa
- ciężkie zakażenia
- łuszczyca
- zapalenie trzustki
- obrzęk naczynioruchowy
- ostre zapalenie wątroby
- reakcje nadwrażliwości
- dyslipidemia
- zapalenie jamy ustnej
- posocznica
- Śródmiąższowa choroba płuc
- łuszczenie się skóry
Działania niepożądane zostały podzielone ze względu na częstotliwość występowania u pacjentów. (Klasyfikacja MdDRA)
- Bardzo często
- (≥1/10)
- Często
- (≥1/100 do <1/10)
- Niezbyt często
- (≥1/1000 do <1/100)
- Rzadko
- (≥1/10 000 do < 1/1000)
- Bardzo rzadko
- (<1/10 000)
- Częstość nieznana
- Nie można ocenić na podstawie dostępnych danych
Mechanizm działania teryflunomidu
Teryflunomid ma właściwości immunomodulujące i przeciwzapalne. Blokuje selektywnie i odwracalnie enzym - dehydrogenazę dihydroorotanu, który jest niezbędny do syntezy pirymidyny. W następstwie braku pirymidyny zahamowane zostaje namnażanie dzielących się komórek.
Wnioskuje się, że mechanizm działania teryflunomidu w leczeniu stwardnienia rozsianego polega na zmniejszaniu liczby limfocytów.
Wchłanianie teryflunomidu
Maksymalne stężenie teryflunomidu w osoczu osiągane jest średnio w ciągu od 1 do 4 godzin od podania.
Pokarm nie ma istotnego klinicznie wpływu na wchłanianie teryflunomidu.
Dystrybucja teryflunomidu
Teryflunomid w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza (> 99%), najprawdopodobniej z albuminą. Dystrybucji podlega głównie w osoczu krwi ludzkiej, jednak u zwierząt została zaobserwowana również znaczna dystrybucja do narządów.
Metabolizm teryflunomidu
Teryflunomid jest metabolizowany w niewielkim stopniu w wątrobie głównie na drodze hydrolizy. Pozostałe szlaki metaboliczne obejmują utlenianie, N-acetylację i sprzęganie z siarczanem.
Wydalanie teryflunomidu
Teryflunomid jest wydalany w postaci niezmienionej, najprawdopodobniej przez sekrecję bezpośrednią, głównie z żółcią, w 37,5% jest wydalany z kałem, a w 22,6% z moczem.