Tiotepa, Thiotepum - Zastosowanie, działanie, opis
Podstawowe informacje o tiotepie
- Rok wprowadzenia na rynek
-
1959
- Substancje aktywne
-
tiotepa
- Działanie tiotepy
-
przeciwmitotyczne, przeciwnowotworowe (cytostatyczne, cytotoksyczne)
- Postacie tiotepy
-
proszek do sporządzania roztworu do infuzji
- Układy narządowe
-
powłoka wspólna (skóra i błony śluzowe), układ krwiotwórczy i krew, układ moczowy, układ płciowy żeński
- Specjalności medyczne
-
Choroby wewnętrzne, Geriatria, Ginekologia i położnictwo, Hematologia, Medycyna paliatywna, Onkologia i hematologia dziecięca, Onkologia kliniczna, Otolaryngologia, Transplantologia kliniczna, Urologia
- Rys historyczny tiotepy
-
Związek został zsyntetyzowany w latach pięćdziesiątych XX wieku. W 1959 roku amerykański FDA roku dopuścił do obrotu pierwszy lek zawierający tiotepę. W 2010 roku Koncern Adienne S.R.L. uzyskał zgodę na wprowadzenie cząsteczki do obrotu na terenie Unii Europejskiej.
- Wzór sumaryczny tiotepy
-
C6H12N3PS
Spis treści
- Wskazania do stosowania tiotepy
- Dawkowanie tiotepy
- Przeciwskazania do stosowania tiotepy
- Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania tiotepy
- Przeciwwskazania tiotepy do łączenia z innymi substancjami czynnymi
- Interakcje tiotepy z innymi substancjami czynnymi
- Interakcje tiotepy z pożywieniem
- Wpływ tiotepy na prowadzenie pojazdów
- Inne rodzaje interakcji
- Wpływ tiotepy na ciążę
- Wpływ tiotepy na laktację
- Wpływ tiotepy na płodność
- Inne możliwe skutki uboczne
- Objawy przedawkowania tiotepy
- Mechanizm działania tiotepy
- Wchłanianie tiotepy
- Dystrybucja tiotepy
- Metabolizm tiotepy
- Wydalanie tiotepy
Wskazania do stosowania tiotepy
Tiotepa jest cytostatykiem o właściwościach alkilujących.
Substancję stosuje się wraz z innymi chemioterapeutykami do leczenia guzów piersi, jajnika oraz pęcherza u dzieci i dorosłych, z następowym przeprowadzeniem przeszczepienia komórek macierzystych układu hematologicznego. Związek podaje się również przed autologicznym bądź allogenicznym przeszczepieniem komórek macierzystych układu krwiotwórczego z przeprowadzonym naświetlaniem lub bez, przy występowaniu chorób hematologicznych dorosłych jak i dzieci.
Dawkowanie tiotepy
Związek podawany jest w infuzji, przez wkłucie centralne, trwającej 2-4 godziny. Stosowane dawki są zależne od powierzchni ciała pacjentów, jednostki chorobowej, ogólnego stanu klinicznego oraz odpowiedzi na leczenie.
Zwykle stosowane dawki u osób dorosłych wynoszą od 120 mg/m2 powierzchni ciała do 481 mg/m2 powierzchni masy ciała na dobę.
Zwykle przyjmowane dobowe dawki związku w populacji pediatrycznej: od 125 mg/m2 powierzchni ciała do 350 mg/m2 powierzchni ciała.
Przeciwskazania do stosowania tiotepy
Przeciwwskazaniem do podawania tiotepy jest występowanie reakcji nadwrażliwości na związek. Leku nie należy podawać również w okresie ciąży oraz laktacji.
Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania tiotepy
Podczas terapii związkiem, u wszystkich pacjentów dochodzi do rozwoju mielosupresji, która może skutkować wystąpieniem ciężkiej anemii, graulocytopenii oraz trombocytopenii. Każdy pacjent, przed rozpoczęciem leczenia oraz w jego trakcie, powinien mieć wykonywaną morfologię krwi z rozmazem, oceniającą funkcjonowanie układu krwiotwórczego. Ilość płytek krwi oraz białych krwinek należy oznaczać codziennie podczas terapii oraz minimum do 30 dni po przeszczepie. W przypadku zmniejszenia liczby składników morfotycznych krwi, zaleca się rozważenie czynników stymulujących tworzenie granulocytów oraz przetoczenie poszczególnych krwinek lub trombocytów.
W okresie spadku liczby neutrofilów zaleca się rozważenie profilaktycznego podawania leków przeciwdrobnoustrojowych w celu ochrony pacjenta przed rozwojem ciężkich zakażeń.
Metabolizm tiotepy odbywa się głównie w wątrobie, sam związek również może działać hepatotoksycznie. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zaburzeniami wątroby, przyjmujących lek. Zaleca się częste wykonywanie badań parametrów wątrobowych, aby na wczesnym etapie wykryć uszkodzenia tego narządu.
Osoby po przeszczepie komórek macierzystych oraz leczone radioterapią (przewyższającej czas trzech cykli chemioterapii lub równoważny) są bardzie narażone na pojawienie się choroby zarostowej żył wątrobowych.
Związek może powodować zaburzenia układu krążenia (np. arytmie, zapalenie mięśnia, nadciśnienie), dlatego zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania związku pacjentom kardiologicznym.
W trakcie leczenia substancją należy kontrolować pracę nerek i zachować ostrożność u osób z już istniejącymi zaburzeniami tego narządu.
Tiotepa wykazuje aktywność kancyrogenną, przed rozpoczęciem leczenia związkiem, pacjenci powinni być poinformowani o możliwym rozwoju wtórnych nowotworów powstałych w skutek oddziaływania leku na organizm.
Terapia związkiem może wpływać negatywnie na płodność kobiet oraz mężczyzn. Pacjentów płci męskiej, pragnących posiadać potomstwo w przyszłości, zaleca się zapoznać z możliwością zamrożenia nasienia. W okresie leczenia oraz przez rok od jego zakończenia, nie należy płodzić dzieci, pacjenci oraz ich powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji.
Stosowanie leku wiąże się z ryzykiem toksycznego wpływu na płuca, działanie to może się nasilać pod wpływem podawania innych cytostatyków.
Podczas jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 oraz CYP2B6 należy kontrolować stężenie leku oraz stan kliniczny pacjenta. W wyniku zmniejszenia tempa metabolizmu substancji może rozwinąć się toksyczność związku.
Uprzednie napromieniowanie czaszki, szyi czy rdzenia kręgowego, zwiększa ryzyko pojawienia się encefalopatii oraz innych ciężkich reakcji toksycznych.
Nie zaleca się jednoczesnego podawania żywych atenuowanych szczepionek (oprócz żółtej febry) oraz fentoiny i fosfenytoiny.
Leku nie wolno podawać łącznie z cyklofosfamidem, w jednym schemacie leczenia kondycjonującego.
Przeciwwskazania tiotepy do łączenia z innymi substancjami czynnymi
W trakcie terapii tiotepą nie można podawać pacjentom szczepionki przeciwko żółtej febrze oraz jakichkolwiek żywych szczepionek wirusowych oraz bakteryjnych.
Interakcje tiotepy z innymi substancjami czynnymi
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Erytromycyna (Erythromycin) | antybiotyki makrolidowe - makrolidy |
Flukonazol (Fluconazole) | przeciwgrzybicze pochodne triazolu |
Indynawir (Indinavir) | inhibitory proteazy HIV |
Itrakonazol (Itraconazole) | przeciwgrzybicze pochodne triazolu |
Ketokonazol (Ketoconazole) | przeciwgrzybicze pochodne imidazolu |
Klarytromycyna (Clarithromycin) | antybiotyki makrolidowe - makrolidy |
Klopidogrel (Clopidogrel) | leki przeciwzakrzepowe - inhibitory agregacji płytek |
Rytonawir (Ritonavir) | inhibitory proteazy HIV |
Tiklopidyna (Ticlopidine) | leki przeciwzakrzepowe - inhibitory agregacji płytek |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Fenobarbital (Luminal) (Phenobarbital) | inne leki przeciwpadaczkowe |
Fenytoina (Phenytoin) | leki przeciwpadaczkowe - blokujące kanały sodowe i stabilizujące błony neuronów |
Karbamazepina (Carbamazepine) | leki przeciwpadaczkowe - blokujące kanały sodowe |
Ryfampicyna (Rifampicin (rifampin)) | antybiotyki - INNE |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Cyklosporyna (Cyclosporine) | inhibitory kalcyneuryny |
Takrolimus (Tacrolimus) | inhibitory kalcyneuryny |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Fenytoina (Phenytoin) | leki przeciwpadaczkowe - blokujące kanały sodowe i stabilizujące błony neuronów |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Acenokumarol (Acenocoumarol) | leki przeciwzakrzepowe - antagoniści witaminy K |
Apiksaban (Apixaban) | leki przeciwzakrzepowe - inhibitory czynnika Xa |
Dabigatran (Dabigatran) | leki przeciwzakrzepowe-inhibitory trombiny |
Rywaroksaban (Rivaroxaban) | leki przeciwzakrzepowe - inhibitory czynnika Xa |
Sulodeksyd (Sulodexide) | leki przeciwzakrzepowe - heparyna, heparynoidy i pochodne |
Warfaryna (Warfarin) | leki przeciwzakrzepowe - antagoniści witaminy K |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Busulfan (Busulfan) | cytostatyki alkilujące |
Cyklofosfamid (Cyclophosphamide) | cytostatyki alkilujące |
Fludarabina (Fludarabine) | cytostatyki alkilujące |
Melfalan (Melphalanum) | cytostatyki alkilujące |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Bupropion (Bupropion) | NDRI - inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny i dopaminy |
Efawirenz (Efavirenz) | nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy |
Ifosfamid (Ifosfamide) | cytostatyki alkilujące |
Tamoksyfen (Tamoxifen) | SERM - selektywne modulatory receptora estrogenowego |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Cyklofosfamid (Cyclophosphamide) | cytostatyki alkilujące |
Interakcje tiotepy z pożywieniem
Należy unikać spożywania nadmiernych ilości soku grejpfrutowego, ze względu na ryzyko spowolnienia metabolizmu tiotepy i nasilenia się jej działań niepożądanych.
Produkty zawierające alkoholowe wyciągi z dziurawca mogą indukować metabolizm związku i obniżać jego skuteczność terapeutyczną,
Wpływ tiotepy na prowadzenie pojazdów
Dolegliwości występujące podczas podawania tiotepy (nudności, zawroty głowy, niewyraźne widzenie) mogą w znaczny sposób upośledzać zdolność prowadzenia pojazdów oraz obsługiwania maszyn mechanicznych.
Inne rodzaje interakcji
Podawanie szczepionek przeciwko żółtej febrze, a także żywych szczepionek wirusowych oraz bakteryjnych jest przeciwwskazane podczas stosowania leku. Istnieje duże ryzyko rozwoju uogólnionych zakażeń, które stanowią zagrożenie dla życia.
Nie zaleca się jednoczesnego podawania szczepionek atenuowanych (żywych, nieaktywnych) ze względu na obecność pojawienia się ciężkich ogólnoustrojowych zakażeń.
Wpływ tiotepy na ciążę
W badaniach na zwierzętach obserwowano silne działanie teratogenne związku w dawkach także stosowanych u ludzi. Wysokie ryzyko wpływu toksycznego na zarodek/płód wynika również z samego mechanizm działania substancji.
Należy wykluczyć ciąże u kobiet w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem terapii. Pacjenci obu płci oraz ich partnerzy powinny być poinformowane o stosowaniu skutecznych metod antykoncepcji przez cały okres trwania terapii oraz przez rok od jej zakończenia.
Dopuszcza się podawanie leku podczas ciąży, jeśli nie istnieje inna alternatywa terapeutyczna. Jednakże kovbieta ciężarna powinna zostać ppoinformowana oraz zaakceptować wysoce prawdopodobne ryzyko wystąpienia wad u jej przyszłego dziecka bądź obumarcia zarodka/płodu.
Decyzję o stosowaniu tiotepy podczas ciąży podejmuje lekarz.
Wpływ tiotepy na laktację
Nie ustalono, czy tiotepa przenika do pokarmu kobiecego. Jednakże, ze względu na możliwe ryzyko wystąpienia ciężkich reakcji u oseska, nie należy karmić piersią w trakcie leczenia związkiem.
Stosowanie leku w okresie laktacji jest przeciwwskazane.
Wpływ tiotepy na płodność
Związek może wpływać negatywnie na płodność zarówno mężczyzn jak i kobiet. U mężczyzn istnieje ryzyko uszkodzenia komórek plemnikowych oraz tkanek budujących jądra. Przed rozpoczęciem terapii należy poinformować pacjentów o powyższych właściwościach tiotepy oraz o możliwości zamrożenia nasienia przed rozpoczęciem terapii.
Inne możliwe skutki uboczne
Podczas parenteralnego podawania tiotepy mogą wystąpić następujące działania niepożądane:
- bardzo często: zwiększone ryzyko pojawienia się zakażeń, posocznica, krwawienia z nosa, idiopatyczne zapalenie płuc, zapalenie śluzówki przewodu pokarmowego, zapalenie przełyku, nudności, biegunka, wymioty, niestrawność, bóle w obrębie jamy brzusznej, stany zapalne jelit, powiększenie wątroby, żółtaczka, choroba zarostowa żył wątrobowych, łysienie, wysypka oraz świąd, bóle mięśnowo-stawowe, ból pleców, krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego, nieobecność plemników w ejakulacie, zanik miesiączki, krwawienia z macicy, wzrost masy ciała, hiperbilirubinemia, zwiększenie aktywności aminotransferaz, wzrost stężenia amylazy we krwi, gorączka, osłabienie oraz dreszcze, ból oraz stany zapalne w miejscu wstrzyknięcia, zapalenie błon śluzowych, obrzęk limfatyczny, nadciśnienie tętnicze, arytmie, szumy uszne, ototoksyczność, osłabienie słuchu, zapalenie spojówek, hiperglikemia, spadek apetytu, jadłowstręt, zawroty oraz ból głowy, zaburzenia czucia, niewyraźne widzenie, encefalopatia, drgawki, ostra, a także choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi, leukopenia, trombocytopenia, granulocytopenia, pancytopenia, neutropenia z gorączką, niedokrwistość, niedorozwój gonad, niedoczynność gruczołu tarczowego, niedowład, zahamowanie wzrostu, krwotok;
- często: ataksja, plamica małopłytkowa, obrzęk płuc, kaszel, zapalenie pęcherzyków płucnych, rumień, niedrożność jelit, zaparcia, perforacje w obrębie przewodu pokarmowego, problemy z oddawaniem moczu, oliguria, niewydolność nerek, krwiomocz, zapalenie pęcherza moczowego, niepłodność kobiet oraz mężczyzn, objawy menopauzy, reakcje nadwrażliwości, stan niedoczynności przysadki mózgowej, niepokój, wtórne procesy nowotworzeniowe, zaćma, tachykardia, niewydolność mięśnia sercowego, tętniak, krwotok mózgowy, zaburzenia poznawcze oraz pozapiramidowe, niewydolność wielonarządowa, ból, zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginowej, fosfatazy zasadowej oraz gamma-glutamylotransferazy, wzrost stężenia mocznika oraz kreatyniny w osoczu krwi;
- niezbyt często: obecność zespołu wstrząsu toksycznego, niedotlenienie, owrzodzenie przewodu pokarmowego, majaczenie, omamy, pobudzenie, nerwowość, kardiomiopatia, zapalenie serca, erytrodermia łuszczycowa jak również zaburzenia pigmentacji zaburzenie elektrolitowe, wydłużenie czasu protrombinowego;
- częstość nieznana: leukoencefalopatia, tętnicze nadciśnienie płucne, zespół Stevensa-Johnsona, zespół toksycznej martwicy naskórka.
Objawy przedawkowania tiotepy
Przy stosowaniu nadmiernych ilości tiotepy, najprawdopodobniej dojdzie do zagrażającej życiu aplazji szpiku oraz pancytopenii.
Mechanizm działania tiotepy
Tiotepa jest lekiem przeciwnowotworowym, należącym do grupy związków alkilujących.
Tiotepa jest strukturalnie podobna do iperytu azotowego. Mechanizm działania substancji polega na alkilacji guaniny, która jest budulcem łańcucha materiału genetycznego. Działanie to indukuje nieodwracalne uszkodzenie DNA, co w konsekwencji prowadzi do zatrzymania rozdzielenia się nici DNA i jej przygotowania do replikacji. Następstwem tych procesów jest uniemożliwienie podziałów komórkowych, co skutkuje zahamowaniem wzrostu guza. Tiotepa jest lekiem niespecyficznym w stosunku do komórek nowotworowych, jako środek alkilujący wykazuje aktywność karcynogenną oraz teratogenną.
Wchłanianie tiotepy
Związek podaje się parenteralne ze względu na niskie prawdopodobieństwo możliwości wchłonięcia się z przewodu pokarmowego.
Dystrybucja tiotepy
Stopień wiązania z białkami osoczowymi związku wynosi około 20%. Tiotepa, jako substancja wysoce lipofilna, przenika przez barierę krew-mózg.
Metabolizm tiotepy
Tiotepa jest intensywnie metabolizowana w wątrobie. W wyniku jej przemian powstają substancje czynne biologicznie, w tym głowny aktywny metabolit- trietylenofosforamid. W przemianach tiotepy uczestniczą izoformy CYP2B oraz CYP3A cytochromu p-450.
W trakcie terapii substancją,należy unikać stosowania sinych inhibitorów bądź induktorow enzymu CYP3A4.
Sugeruje się, że tiotepa jest inhibitorem izsoformy CYP2B6 cytochromu p-450.
Wydalanie tiotepy
Niewielka część tiotepy oraz jej metabolity wydalane są na drodze nerkowej. Uważa się, że niektóre z produktów przemiany związku mogą być wydalane wraz z żółcią. Okres półtrwania związku wynosi średnio od 1.5 do 4.1 godziny.