Toclizumab, Tocilizumabum - Zastosowanie, działanie, opis
Podstawowe informacje o tocilizumabie
- Rok wprowadzenia na rynek
-
2005
- Substancje aktywne
-
tocilizumab
- Działanie tocilizumabu
-
immunosupresyjne (zmniejsza odporność), przeciwzapalne
- Postacie tocilizumabu
-
koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji
- Układy narządowe
-
układ kostny, układ połączeń kości (stawy i jego elementy)
- Specjalności medyczne
-
Ortopedia i traumatologia narządu ruchu, Reumatologia
- Rys historyczny tocilizumabu
-
W 2005 roku Tocilizumab został dopuszczony do obrotu przez Japońską Agencję ds. Wyrobów Farmaceutycznych i Medycznych. Tocilizumab to rekombinowane humanizowane przeciwciało monoklonalne, inhibitor receptora IL-6 stosowane w leczeniu stanów zapalnych i autoimmunologicznych. Obecnie tocilizumab jest badany pod kątem leczenia ciężko chorych pacjentów z COVID-19.
- Wzór sumaryczny tocilizumabu
-
C6428H9976N1720O2018S42
Spis treści
- Wskazania do stosowania tocilizumabu
- Dawkowanie tocilizumabu
- Przeciwskazania do stosowania tocilizumabu
- Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania tocilizumabu
- Przeciwwskazania tocilizumabu do łączenia z innymi substancjami czynnymi
- Interakcje tocilizumabu z innymi substancjami czynnymi
- Wpływ tocilizumabu na prowadzenie pojazdów
- Inne rodzaje interakcji
- Wpływ tocilizumabu na ciążę
- Wpływ tocilizumabu na laktację
- Wpływ tocilizumabu na płodność
- Inne możliwe skutki uboczne
- Objawy przedawkowania tocilizumabu
- Mechanizm działania tocilizumabu
- Wchłanianie tocilizumabu
- Dystrybucja tocilizumabu
- Metabolizm tocilizumabu
- Wydalanie tocilizumabu
Wskazania do stosowania tocilizumabu
Tocilizumab w skojarzeniu z metotreksatem jest przeznaczony do leczenia osób dorosłych z postępującym reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) o ciężkim nasileniu, które nie były do tej pory leczone metotreksatem.
Tocilizumab jest również wykorzystywany do leczenia osób pełnoletnich z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) o umiarkowanym lub ciężkim przebiegu. Osoby te były dotychczas leczone jednym lub kilkoma preparatami o działaniu przeciwreumatycznym czy też lekami, które modyfikowały przebieg choroby lub inhibitorami czynnika martwicy nowotworu. Jednak leczenie to nie dawało wystarczającej poprawy lub pacjent nie wykazywał odpowiedzi na taką terapię.
Terapię tocilizumabem wdraża się do leczenia dzieci powyżej 2 roku życia, z czynnym młodzieńczym zapaleniem stawów o uogólnionym początku. Produkt ten podaje się w przypadku niewystarczającej odpowiedzi na terapię lekami z grupy niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) lub kortykosteroidów.
W skojarzeniu z metotreksatem, tocilizumab jest wskazany w leczeniu dzieci powyżej 2 roku życia z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź w monoterapii metotreksatem.
Kolejnym wskazaniem jest leczenie osób dorosłych, młodzieży oraz dzieci powyżej 2 roku życia z ciężkim lub zagrażającym życiu zespołem uwalniania cytokin (CRS) indukowanym terapią komórkami T, które zawierają chimeryczny receptor antygenowy (CAR).
Dawkowanie tocilizumabu
Wszystkie osoby leczone tocilizumabem powinny otrzymać Kartę Ostrzegawczą dla Pacjenta.
Terapia powinna być prowadzona wyłącznie przez lekarza, który jest doświadczony w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, wielostawowego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów, ogólnoustrojowego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów i zespołu uwalniania cytokin.
Tocilizumab podajemy pacjentom po rozcieńczeniu dożylnie we wlewie, który trwa około 1 godziny. Przed podaniem preparat należy przechowywać w temperaturze od 2 do 8°C i skutecznie chronić przed światłem.
Tocilizumab można stosować w monoterapii, wtedy gdy leczenie metotreksatem jest źle tolerowane lub kiedy jest niewskazane.
U osób dorosłych z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów leczonych tocilizumabem w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym podajemy dawkę 8 mg/kg masy ciała we wlewie raz na 4 tygodnie. U pacjentów z masą ciała powyżej 100 kg należy zwiększyć dawkę leku, jednak nie zaleca się dawki większej niż 800 mg na infuzję.
U dzieci w zależności od wskazań, masy ciała i wieku podajemy we wlewie dawkę 8 - 12 mg/kg raz na 2 lub 4 tygodnie.
Osoby powyżej 65 roku życia oraz pacjenci z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek nie muszą mieć modyfikowanej dawki tocilizumabu.
Przeciwskazania do stosowania tocilizumabu
Przeciwwskazaniem do stosowania tocilizumabu jest nadwrażliwość na substancję czynną lub ciężkie, czynne zakażenia.
Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania tocilizumabu
Badania interakcji tocilizumabu z innymi substancjami czynnymi przeprowadzono wyłącznie u pacjentów dorosłych.
Przeprowadzone badania in vitro na hodowli ludzkich hepatocytów dowiodły, że cytokiny takie jak na przykład interleukina 6 (IL-6) powodują zahamowanie ekspresji wątrobowych enzymów cytochromu P450, co skutkuje zmniejszeniem ekspresji enzymów CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 oraz CYP3A4. Dodatkowo, terapia pacjenta silnie działającym inhibitorem cytokin może doprowadzić do zwiększenia aktywności cytochromu P450.
U pacjentów chorych na reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) po okresie tygodnia od podania im pojedynczej dawki tocilizumabu, stężenia simwastatyny zmalały o 57% w porównaniu do poziomu obserwowanego u zdrowych ochotników.
Przed rozpoczęciem i zakończeniem leczenia pacjentów tocilizumabem, należy monitorować przyjmowane przez nich dawki innych leków i dobierać je w sposób indywidualny. Głównie będą to leki metabolizowane przez enzymy cytochromu P450 takich jak CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9 (deksametazon, metyloprednizolon - ze względu na możliwość zespołu odstawiennego sterydów), (statyny, blokery kanału wapniowego, teofilina, warfaryna, fenytoina, cyklosporyna, fenprokumon oraz benzodiazepiny - ze względu na trudności z uzyskaniem dawki terapeutycznej).
Biorąc pod uwagę długi okres półtrwania tocilizumabu, jego wpływ na aktywność enzymów cytochromu P450 może utrzymywać się przez okres kilku tygodni po zaprzestaniu podawania leku.
Wśród pacjentów przyjmujących leki immunosupresyjne obserwowano ciężkie zakażenia, w najcięższych przypadkach kończyły się one zgonem. Jeżeli przed rozpoczęciem terapii lub w jej trakcie, lekarze zauważą u pacjenta czynne zakażenia, powinni niezwłocznie przerwać podawanie preparatu do czasu opanowania zakażenia.
U pacjentów z chorobami współistniejącymi jak zapalenie uchyłków jelita, cukrzyca, śródmiąższowa choroba płuc, z uwagi na predyspozycję do ciężkich zakażeń zalecane jest zachowanie szczególnej ostrożności podczas podawania tocilizumabu.
Przed zastosowaniem terapii tocilizumabem, lekarze zobowiązani są do przeprowadzenia badań pod kątem występowania utajonej gruźlicy. Jeżeli zostanie ona wykryta, trzeba jak najszybciej zastosować leczenie przeciwprątkowe. Jeżeli pacjent zaobserwuje u siebie uporczywy kaszel, zmniejszenie masy ciała i nawet niewielką gorączkę powinien takie informacje natychmiast przekazać specjaliście.
W trakcie leczenia tocilizumabem były zgłaszane przypadki reaktywacji zakażenia wirusowego np. wirusem zapalenia wątroby typu B.
U chorych z reumatoidalnym zapaleniem stawów zgłaszano przypadki perforacji uchyłków, dlatego należy zachować dużą ostrożność stosując tocilizumab u pacjentów z owrzodzeniem jelita lub zapaleniem uchyłków. Jeżeli pacjent zgłasza ból brzucha, krwotok lub zmianę w rytmie wypróżnień z towarzyszącą gorączką musi zostać poddany natychmiastowej diagnostyce, w kierunku wczesnej diagnostyki stanu zapalnego jelit.
Przed przystąpieniem do podawania wlewu z tocilizumabu, należy przygotować zestaw ratunkowy na wypadek wystąpienia reakcji anafilaktycznej. W przypadku wystąpienia ciężkiej nadwrażliwości na preparat należy niezwłocznie przerwać jego podawanie.
Przed przystąpieniem do podawania tocilizumabu u osób z chorobami wątroby należy wykonać badanie bilirubiny i prób wątrobowych. Podczas terapii z lekami potencjalnie hepatotoksycznymi, jak metotreksat obserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych. U pacjentów z aktywnością aminotransferazy alaninowej i asparaginianowej o 1,5-krotnym przekroczeniu górnej granicy normy, należy zachować dużą ostrożność w trakcie terapii, a u pacjentów z więcej niż 5-krotnie przekroczoną granicą nie jest zalecane rozpoczynanie terapii.
Osoby z reumatoidalnym zapaleniem stawów w trakcie terapii tocilizumabem, powinny kontrolować aktywność aminotransferazy alaninowej i asparaginianowej co 4 lub 8 tygodni przez pierwszych 6 miesięcy leczenia, a następnie co 12 tygodni.
Nie jest zalecane rozpoczynanie leczenia u pacjentów, którzy nie byli leczeni wcześniej tocilizumabem z bezwzględną liczbą granulocytów obojętnochłonnych (ANC) mniejszą od 2 × 109/l. Należy zachować dużą ostrożność u pacjentów z liczbą płytek krwi mniejszą niż 100 × 103/µl. Ciężka neutropenia może być związana ze zwiększoną liczbą ciężkich zakażeń.
U pacjentów cierpiących na reumatoidalne zapalenie stawów liczbę granulocytów obojętnochłonnych i płytek krwi należy kontrolować od 4 do 8 tygodnia po rozpoczęciu leczenia, natomiast u pacjentów z uogólnioną postacią młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów oraz młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów kontrolę należy przeprowadzić na etapie drugiego wlewu.
U pacjentów cierpiących na uMIZS, wMIZS i RZS powinny być stale monitorowane parametry gospodarki lipidowej takie jak cholesterol całkowity, frakcja lipoprotein o niskiej gęstości (LDL), frakcja lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL) oraz triglicerydy.
U chorych cierpiących na reumatoidalne zapalenie stawów występuje zwiększone ryzyko rozwoju nowotworów złośliwych, a terapia lekami immunomodulującymi może je dodatkowo zwiększać.
Nie należy podawać szczepionek żywych i żywych o osłabionej zjadliwości (atenuowanych), osobom leczonym tocilizumabem ze względu na brak danych klinicznych dotyczących bezpieczeństwa ich stosowania. Zalecane jest uzupełnienie programu szczepień przed rozpoczęciem leczenia.
Nie jest zalecane podawanie tocilizumabu z innymi lekami biologicznymi, ze względu na brak danych o ich bezpieczeństwie stosowania. Zakłada się nawet, że u dzieci i młodzieży z uogólnioną postacią młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów może wystąpić zespół aktywacji makrofagów.
Brak jest danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania tocilizumabu u dzieci poniżej 2 roku życia.
W ciągu od 6 do 12 tygodni po rozpoczęciu leczenia powinno zaobserwować się poprawę stanu zdrowia, jeżeli jej nie widać należy rozważyć stosowność terapii tocilizumabem.
Brak jest danych dotyczących stosowania tocilizumabu u pacjentów z zaburzeniami nerek, dlatego w trakcie leczenia należy kontrolować stan wydolności nerkowej.
Przeciwwskazania tocilizumabu do łączenia z innymi substancjami czynnymi
Ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa nie zaleca się w trakcie terapii tocilizumabem stosowania szczepionek żywych i żywych atenuowanych oraz inhibitorów TNF i innych leków biologicznych.
Interakcje tocilizumabu z innymi substancjami czynnymi
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Abatacept (Abatacept) | przeciwciała monoklonalne - immunosupresyjne |
Blinatumomab (Blinatumomab) | przeciwciała monoklonalne - przeciwnowotworowe i immunosupresyjne |
Ewerolimus (Everolimus) | inhibitory kinazy białkowej |
Hydroksykarbamid (Hydroxycarbamide) | inne leki przeciwnowotworowe |
Ibrytumomab (Ibritumomab) | radiofarmaceutyki |
Ifosfamid (Ifosfamide) | cytostatyki alkilujące |
Kanakinumab (Canakinumab) | inhibitory interleukiny |
Ruksolitynib (Ruxolitinib) | inhibitory kinazy białkowej |
Topotekan (Topotecan) | inne leki przeciwnowotworowe |
Tofacytynib (Tofacitinib) | selektywne leki immunosupresyjne |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Deferypron (Deferiprone) | antidota - odtrutki i środki chelatujące |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Brentuksymabu wedotin (Brentuximab vedotin) | przeciwciała monoklonalne - przeciwnowotworowe i immunosupresyjne |
Klofarabina (Clofarabine) | antymetabolity, analogi puryn |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Alprazolam (Alprazolam) | BZD - benzodiazepiny |
Dienogest (Dienogest) | progestageny |
Lewonorgestrel (Levonorgestrel) | progestageny |
Medroksyprogesteron (Medroxyprogesterone) | progestageny |
Simwastatyna (Simvastatin) | statyny - inhibitory reduktazy HMG-CoA |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Bortezomib (Bortezomib) | inne leki przeciwnowotworowe |
Dinutuksymab beta (Dinutuximab beta) | przeciwciała monoklonalne - przeciwnowotworowe i immunosupresyjne |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Deksametazon (Dexamethasone) | glikokortykosteroidy |
Metyloprednizolon (Methylprednisolone) | glikokortykosteroidy |
Prednizolon (Prednisolone) | glikokortykosteroidy |
Prednizon (Prednisone) | glikokortykosteroidy |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Amlodypina (Amlodipine) | leki blokujące kanały wapniowe - działające na naczynia krwionośne |
Atorwastatyna (Atorvastatin) | statyny - inhibitory reduktazy HMG-CoA |
Bromazepam (Bromazepam) | BZD - benzodiazepiny |
Diazepam (Diazepam) | BZD - benzodiazepiny |
Fenytoina (Phenytoin) | leki przeciwpadaczkowe - blokujące kanały sodowe i stabilizujące błony neuronów |
Fluwastatyna (Fluvastatin) | statyny - inhibitory reduktazy HMG-CoA |
Klonazepam (Clonazepam) | leki przeciwpadaczkowe - analogi GABA |
Lacydypina (Lacidipine) | leki blokujące kanały wapniowe - działające na naczynia krwionośne |
Lorazepam (Lorazepam) | BZD - benzodiazepiny |
Lowastatyna (Lovastatin (monacolin k, mevinolin)) | statyny - inhibitory reduktazy HMG-CoA |
Medazepam (Medazepam) | BZD - benzodiazepiny |
Nitrazepam (Nitrazepam) | BZD - benzodiazepiny |
Nitrendypina (Nitrendipine) | leki blokujące kanały wapniowe - działające na naczynia krwionośne |
Oksazepam (Oxazepam) | BZD - benzodiazepiny |
Rosuwastatyna (Rosuvastatin) | statyny - inhibitory reduktazy HMG-CoA |
Simwastatyna (Simvastatin) | statyny - inhibitory reduktazy HMG-CoA |
Temazepam (Temazepam) | BZD - benzodiazepiny |
Werapamil (Verapamil) | leki blokujące kanały wapniowe - działające na mięsień sercowy |
Wpływ tocilizumabu na prowadzenie pojazdów
Tocilizumab wykazuje nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn, jednak zalecane jest zachowanie środków ostrożności.
Inne rodzaje interakcji
Podczas terapii tocilizumabem w badaniach przesiewowych obserwowowano zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych i stężenia bilirubiny całkowitej oraz zmniejszenie liczby neutrofili i płytek krwi, należy wziąć to pod uwagę wykonując badania laboratoryjne.
Wpływ tocilizumabu na ciążę
Brakuje danych z badań klinicznych o stosowaniu tocilizumabu u kobiet w ciąży.
Przeprowadzone na zwierzętach badania pokazały, że stosowanie tocilizumabu w dużych dawkach przez ciężarne samice zwiększa ryzyko poronienia, śmierci zarodka lub płodu. Jednak potencjalne ryzyko dla człowieka nie zostało określone.
Lekarze nie zalecają stosowania produktów leczniczych z tocilizumabem przez kobiety ciężarne, chyba, że jest to konieczne.
Wpływ tocilizumabu na laktację
Nie przeprowadzono badań dotyczących przenikania tocilizumabu do mleka kobiecego, takich badań nie wykonano także na zwierzętach.
Zatem decyzja dotycząca stosowania lub przerwania leczenia tocilizumabem przez karmiące kobiety, powinna opierać się na określeniu ryzyka dla dziecka i korzyści dla matki.
Wpływ tocilizumabu na płodność
Dane niekliniczne dostępne dla lekarzy nie wskazują na negatywny wpływ leczenia tocilizumabem na płodność u kobiet.
Ze względów bezpieczeństwa kobiety w wieku rozrodczym poddane terapii, muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia oraz do 3 miesięcy po zakończeniu stosowania leku.
Inne możliwe skutki uboczne
U pacjentów stosujących tocilizumab obserwowano bardzo często występowanie zakażenia górnych dróg oddechowych oraz hipercholesterolemię.
Często zgłaszano także owrzodzenia jamy ustnej, zapalenie błony śluzowej żołądka, wysypkę, świąd, pokrzywkę, bóle i zawroty głowy, a także zapalenie podskórnej tkanki łącznej, zapalenie płuc, opryszczkę wargową, półpasiec, a także ból brzucha.
Częstymi działaniami niepożądanymi było też: zwiększenie masy ciała, występowanie nadciśnienia tętniczego, leukopenia, neutropenia, obrzęk obwodowy, reakcje nadwrażliwości, zapalenie spojówek, kaszel oraz duszność.
Niezbyt często obserwowano natomiast: zapalenie uchyłków jelita i błony śluzowej jamy ustnej, wrzody żołądka, hipertriglicerydemię, kamicę nerkową, a także niedoczynność tarczycy.
U pacjentów z czynnym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów o uogólnionym początku i czynnym wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów często obserwowano zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie nosa i gardła oraz ból głowy.
Często pacjenci skarżyli się również na reakcje związane z wlewem jak ból głowy, nudności, niedociśnienie, dodatkowo obserwowali u siebie też biegunkę.
Niezbyt często w badaniach morfologii obserwowano też zmniejszenie liczby płytek krwi i zwiększenie stężenia cholesterolu.
Objawy przedawkowania tocilizumabu
Nie zaobserwowano objawów przedawkowania tocilizumabu i ciężkich działań niepożądanych u dzieci i młodzieży oraz zdrowych ochotników. Jednak w przypadku podania ochotnikom pojedynczej dawki wynoszącej do 28 mg/kg masy ciała, w wynikach badań laboratoryjnych dopatrzono się neutropenii.
Mechanizm działania tocilizumabu
Tocilizumab jest przeciwciałem monoklonalnym hamującym interleukinę-6 (IL-6 - odgrywa rolę w patogenezie chorób, w tym chorób zapalnych, osteoporozie i chorobach nowotworowych). Wiąże się on swoiście z jej receptorami, pierwsze są związane z błonami komórkowymi (sIL-6R i mIL-6R), a drugie są rozpuszczalne. W ten sposób tocilizumab hamuje przesyłanie sygnału szlakiem, w którym pośredniczą sIL-6R i mIL-6R oraz zapobiega stanom zapalnym, w których pośredniczy interleukina-6.
Wchłanianie tocilizumabu
U pacjentów cierpiących na reumatoidalne zapalenie stawów po pierwszym podaniu tocilizumabu został osiągnięty stan równowagi dla Cmax, natomiast dla AUC i Cmin stan równowagi został osiągnięty odpowiednio po 8 i 20 tygodniach podawania leku.
Zaobserwowano, że AUC, Cmax i Cmin zwiększają się wraz ze wzrostem masy ciała pacjenta.
Dystrybucja tocilizumabu
U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi 7,07 l, natomiast u pacjentów z olbrzymiokomórkowym zapaleniem tętnic 7,46 l.
U dzieci z wielostawowym młodzieńczym zapaleniem stawów objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi 4.08 l, a u dzieci i młodzieży z układowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów 4,01 l.
Metabolizm tocilizumabu
Tocilizumab podobnie jak inne przeciwciała monoklonalne, jest metabolizowany do mniejszych białek i aminokwasów przez enzymy proteolityczne.
Wydalanie tocilizumabu
Po dożylnym podaniu tocilizumab podlega dwufazowemu procesowi wydalania z krążenia pacjenta. Całkowity klirens zależny jest od stężenia i jest sumą klirensu liniowego i nieliniowego. Wartość klirensu liniowego tocilizumabu w badaniu farmakokinetyki wyniosła 9,5 ml/h.
Okres półtrwania podobnie jak klirens, zależy także od stężenia tocilizumabu. W stanie stacjonarnym w przypadku podawania co 4 tygodnie dawki 8 mg/kg mc., okres półtrwania ulega zmniejszeniu wraz ze spadkiem stężeń podczas przerwy pomiędzy kolejnymi aplikacjami substancji leczniczej i wynosi od 18 do 6 dni.