Topotekan, Topotecanum - Zastosowanie, działanie, opis
Podstawowe informacje o topotekanie
- Rok wprowadzenia na rynek
-
1996
- Substancje aktywne
-
topotekan
- Działanie topotekanu
-
przeciwnowotworowe (cytostatyczne, cytotoksyczne)
- Postacie topotekanu
-
kapsułki twarde, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji
- Układy narządowe
-
układ oddechowy, układ płciowy żeński
- Specjalności medyczne
-
Onkologia kliniczna
- Rys historyczny topotekanu
-
Topotekan należy do półsynstetycznych pochodnych kampotetacyny. Kampotetacyna to alkaloid, który pozyskiwany jest z Camptotheca acuminata. Topotekan po raz pierwszy został zarejestrowany w 1996 roku przez firmę GlaxoSmithKlinie jako preparat do infuzji. Dopiero w 2007 roku FDA zatwierdziło preparat w postaci kapsułek, który został wyprodukowany również przez ten brytyjski koncern farmaceutyczny. .
- Wzór sumaryczny topotekanu
-
C23H23N3O5
Spis treści
- Wskazania do stosowania topotekanu
- Dawkowanie topotekanu
- Przeciwskazania do stosowania topotekanu
- Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania topotekanu
- Interakcje topotekanu z innymi substancjami czynnymi
- Wpływ topotekanu na prowadzenie pojazdów
- Inne rodzaje interakcji
- Wpływ topotekanu na ciążę
- Wpływ topotekanu na laktację
- Wpływ topotekanu na płodność
- Skutki uboczne
- Inne możliwe skutki uboczne
- Objawy przedawkowania topotekanu
- Mechanizm działania topotekanu
- Wchłanianie topotekanu
- Dystrybucja topotekanu
- Metabolizm topotekanu
- Wydalanie topotekanu
Wskazania do stosowania topotekanu
Topotekan znalazł zastosowanie zarówno w monoterapii jak i terapii skojarzonej.
Topotekan stosowany jest w leczeniu osób, u których występuje rak jajnika wraz z przerzutami, gdzie chemioterapia pierwszego, a także kolejnego rzutu nie przyniosła określonego rezultatu. Topotekan stosowany jest również w terapii osób, u których zdiagnozowano nawrotowego raka drobnokomórkowego płuc, gdzie kolejne leczenie za pomocą chemioterapii rzutu pierwszego okazało się niewystarczające.
Terapia skojarzona za pomocą topotekanu oraz cisplatyny wskazana jest do leczenia osób, u których zdiagnozowano raka szyjki macicy, gdzie choroba nawróciła po zastosowaneiu radioterapii. Ponadto terapia skojarzona używana jest do leczenie osób w IVB stadium zaawansowania raka szyjki macicy.
Zastosowanie cisplatyny w terapii skojarzonej jest uzasadnione, u osób, u których nastąpił długotrwały okres nie przyjmowania tej substancji.
Dawkowanie topotekanu
Zwykle stosowana dawka dobowa topotekanu jest zależna od postępu choroby, jednostki chorobowej oraz postaci przyjmowanego preparatu. Czas trwania terapii, schemat leczenia oraz zastosowanie odpowiednich preparatów skojarzonych jest zależne od odpowiedzi klinicznej na zastosowane leczenie. Na podstawie przebiegu choroby oraz odpowiedzi na terapię lekarz prowadzący dostosowuwuje odpowiednie leczenie oraz dawkę substancji czynnej. W przypadku topotekanu istotne jest aby leczenie prowadzone było przez lekarza mającego doświadczenie w chemioterapii cytotoksycznej.
Topotekan podawany jest w wlewach dożylnych oraz w postaci kapsułek twardych przyjmowanych doustnie.
Dawka dobowa topotekanu jest zależna od powierzchni ciała, tj. masy ciała oraz wzrostu, zarówno dla preparatu w wlewie dożylnym jak i w postaci kapsułek. Dawka dobowa topotekanu w wlewie dożylnym to 1,5 miligrama na m2 podawany w czasie 30 minut. Dawka dobowa topotekanu w postaci doustnej to 2,3 miligrama na m2. Kapsułki należy przyjmować w całości.
Przeciwskazania do stosowania topotekanu
Przeciwwskazaniami do stosowania topotekanu są nadwrażliwość na zastosowaną substancję czynną, karmienie piersią oraz wystąpienie ciężkiego zahamowania czynności szpiku kostnego, który wystąpił przed rozpoczęciem leczenia.
Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania topotekanu
Należy zachować ostrożność podczas stosowania topotekanu, który może wywoływać hematologiczne objawy toksyczności, które zależna są od zastosowanej dawki. Podczas terapii należy zatem monitorować regularnie morfologię krwi, a szczególności płytki krwi.
Stosowanie topotekanu może doprowadzić do ciężkiej mielosupresji, czyli do zmniejszenia ilości komórek szpiku kostnego.
Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku wystąpienia takich objawów jak gorączka, neutropenia oraz specyficzny ból brzucha, które mogą świadczyć o zapaleniu okrężnicy w czasie wystąpienia neutropenii.
Podczas stosowania substancji czynnej w terapii skojarzonej lub monoterapii należy zwrócić uwagę na możliwość wystąpienia małopłytkowości. Jest to szczególnie ważne u pacjentów, u których stwierdzono zwiększone ryzyko krwawień związanych z obecnością jakiegoś guza.
Nie zalecane jest stosowanie substancji czynnej u pacjentów, u których z jakiegoś powodu klirens kreatyniny jest obniżony. Spowodowane jest to częściową eliminacją substancji macierzystej przez nerki. Stosowanie topotekanu przez osoby z chorobami nerek jest niezalecane, jednak lekarz prowadzący może zalecić stosowanie tego preparatu po dokładnym wywiadzie oraz badaniu pacjenta.
Należy zachować szczególna ostrożność w przypadku wystąpienia śródmiąższowej choroby płuc. Czynniki ryzyka do rozwoju tej choroby to: występowanie w przeszłości śródmiąższowej choroby płuc, raka płuc, włóknienia płuc, a także zażywanie substancji pneumotoksycznych, czynników odpowiedzialnych za wzrost kolonii oraz ekspozycja na promieniowanie jonizujące głównie w obrębie klatki piersiowej. Objawy wskazujące na to schorzenie to m.in. wystąpienie kaszlu, niedotlenienia, duszności oraz gorączki.
Pacjenci, którzy zakwalifikowani są jako osoby ze złym stanem ogólnym gorzej reagują na zastosowana terapię. Często pojawiają się u nich takie działania niepożądane jak infekcja, posocznica czy też gorączka. Podczas leczenia należy oceniać stan zdrowa ogólnego pacjenta i obserwować czy się nie pogarsza.
Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których występują zaburzenia w funkcjonowaniu wątroby. Stosowanie preparatów z topotekanem nie jest zalecane.
Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku stosowania topotekanu doustnie. Pacjenci zgłaszali występowanie biegunki podczas trwania leczenia, które wymagały w niektórych przypadkach hospitalizacji. Przed rozpoczęciem terapii lekarz prowadzący powinien poinformować pacjenta o możliwości wystąpienia biegunki oraz o szybkim podjęciu działań w momencie jej wystąpienia. Biegunka występująca podczas leczenia przeciwnowotworowego może stwarzać ryzyko zagrożenia życia.
Lekarz prowadzący powinien rozważyć leczenie za pomocą preparatu w wlewie dożylnym w przypadkach zaburzeń połykania, niekontrolowanych biegunkach oraz wymiotach, w stanach klinicznych, a także podczas stosowania innych medykamentów, które mogą zaburzać motorykę układu pokarmowego oraz wchłaniania leków.
Należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania topotekanu wraz z guselkumabem ponieważ jednoczesne stosowanie obu preparatów może zmniejszać prawidłowe funkcjonowanie układu odpornościowego, co objawia się zmniejszeniem odpowiedzi organizmu na infekcje bakteryjne, wirusowe oraz grzybicze. Powoduje to zwiększenie ryzyka powstawania stanów zapalnych oraz zakażeń, które mogą zagrażać nawet życiu.
Należy zachować szczególną ostrożność podczas równoczesnego stosowanie preparatów z hydroksymocznikiem oraz topotekanem, ponieważ może to powodować zwiększenie ryzyka obniżenia ilości płytek krwi, krwinek czerwonych oraz białych. Może to doprowadzić do zmniejszenia krzepliwości krwi, anemii, a także zwiększenia podatności na różne infekcje. Niepokojące objawy to obecność krwi w plwocinie, moczu oraz kale, a także krwawienia, w szczególności z nosa.
Należy uważać na równoczesne stosowanie topotekanu w postaci doustnej wraz z inhibitorami P-glikoproteiny oraz BCRP tj. białka odporności raka piersi może powodować zwiększenie ekspozycji na substancję czynną topotekan.
Interakcje topotekanu z innymi substancjami czynnymi
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Abatacept (Abatacept) | przeciwciała monoklonalne - immunosupresyjne |
Adalimumab (Adalimumab) | przeciwciała monoklonalne - immunosupresyjne |
Alemtuzumab (Alemtuzumab) | przeciwciała monoklonalne - immunosupresyjne |
Azatiopryna (Azathioprine) | inne leki immunosupresyjne |
Beksaroten (Bexarotene) | inne leki przeciwnowotworowe |
Belimumab (Belimumab) | selektywne leki immunosupresyjne |
Certolizumab pegol (Certolizumab pegol) | inhibitory czynnika martwicy nowotworów alfa - TNF-alfa |
Deferypron (Deferiprone) | antidota - odtrutki i środki chelatujące |
Fingolimod (Fingolimod) | inne leki immunosupresyjne |
Golimumab (Golimumab) | przeciwciała monoklonalne - przeciwreumatyczne |
Infliksymab (Infliximab) | inhibitory czynnika martwicy nowotworów alfa - TNF-alfa |
Klozapina (Clozapine) | neuroleptyki atypowe |
Natalizumab (Natalizumab) | przeciwciała monoklonalne - immunosupresyjne |
Roflumilast (Roflumilast) | inhibitory fosfodieasterazy IV - PDE4 |
Teryflunomid (Teriflunomide) | selektywne leki immunosupresyjne |
Enkorafenib (Encorafenib) | inhibitory kinazy białkowej |
Tofacytynib (Tofacitinib) | selektywne leki immunosupresyjne |
Baricytynib (Baricitinib) | selektywne leki immunosupresyjne |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Abirateron (Abiraterone) | inne leki przeciwnowotworowe |
Cerytynib (Ceritinib) | inhibitory kinazy białkowej |
Cisplatyna (Cisplatin) | inne leki przeciwnowotworowe |
Cyklosporyna (Cyclosporine) | inhibitory kalcyneuryny |
Darunawir (Darunavir) | inhibitory proteazy HIV |
Eliglustat (Eliglustat) | VARIA / INNE |
Eltrombopag (Eltrombopag) | leki zwiększające krzepliwość krwi - INNE |
Lapatynib (Lapatinib) | inne leki przeciwnowotworowe |
Ledipaswir (Ledipasvir) | substancje przeciwwirusowe stosowane w HCV |
Leflunomid (Leflunomide) | selektywne leki immunosupresyjne |
Lomitapid (Lomitapide) | inne substancje zmniejszające stężenie cholesterolu i trójglicerydów we krwi o zróżnicowanym mechanizmie działania |
Ozymertynib (Osimertinib) | inne leki przeciwnowotworowe |
Palbocyklib (Palbociclib) | inhibitory kinazy białkowej |
Ponatynib (Ponatinib) | inhibitory kinazy białkowej |
Rytonawir (Ritonavir) | inhibitory proteazy HIV |
Safinamid (Safinamide) | IMAO - inhibitory monoaminooksydazy |
Sakwinawir (Saquinavir) | przeciwwirusowe nukleozydy i nukleotydy |
Sonidegib (Sonidegib) | inne leki przeciwnowotworowe |
Sorafenib (Sorafenib) | inhibitory kinazy białkowej |
Tedizolid (Tedizolid) | antybiotyki - INNE |
Trabektedyna (Trabectedin) | inne cytostatyki pochodzenia naturalnego |
Brygatynib (Brigatinib) | inhibitory kinazy białkowej |
Rybocyklib (Ribociclib) | inhibitory kinazy białkowej |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Talidomid (Thalidomide) | inne leki immunosupresyjne |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Bewacyzumab (Bevacizumab) | przeciwciała monoklonalne - przeciwnowotworowe i immunosupresyjne |
Bleomycyna (Bleomycin) | antybiotyki cytostatyczne |
Busulfan (Busulfan) | cytostatyki alkilujące |
Chlorambucyl (Chlorambucil) (Chlorambucil) | cytostatyki alkilujące |
Cytarabina (Cytarabine) | antymetabolity pirymidyny |
Dakarbazyna (Dacarbazine) | cytostatyki alkilujące |
Docetaksel (Docetaxel) | inne cytostatyki pochodzenia naturalnego |
Epirubicyna (Epirubicin) | antybiotyki cytostatyczne |
Etopozyd (Etoposide) | inne cytostatyki pochodzenia naturalnego |
Gemcytabina (Gemcitabine) | antymetabolity pirymidyny |
Idarubicyna (Idarubicin) | antybiotyki cytostatyczne |
Ifosfamid (Ifosfamide) | cytostatyki alkilujące |
Mitomycyna (Mitomycin) | antybiotyki cytostatyczne |
Nilotynib (Nilotinib) | inhibitory kinazy białkowej |
Oksaliplatyna (Oxaliplatin) | cytostatyki alkilujące |
Panobinostat (Panobinostat) | inne leki przeciwnowotworowe |
Ramipryl (Ramipril) | inhibitory konwertazy angiotensyny - ACEI |
Winblastyna (Vinblastine) | alkaloidy barwinka (Vinca) i analogi |
Winkrystyna (Vincristine) | alkaloidy barwinka (Vinca) i analogi |
Zydowudyna (Azydotymidyna, AZT) (Zidovudine) | nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Talimogen laherparepwek (Talimogene laherparepvec) | inne leki przeciwnowotworowe |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Fenobarbital (Luminal) (Phenobarbital) | inne leki przeciwpadaczkowe |
Fenytoina (Phenytoin) | leki przeciwpadaczkowe - blokujące kanały sodowe i stabilizujące błony neuronów |
Prymidon (Primidone) | barbiturany i pochodne |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Gancyklowir (Ganciclovir) | przeciwwirusowe nukleozydy i nukleotydy |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Bendamustyna (Bendamustine) | cytostatyki alkilujące |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Metotreksat (Methotrexate) | antymetaboilty kwasu foliowego (inhibitory reduktazy kwasu dihydrofoliowego) |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Dalteparyna (Dalteparin) | leki przeciwzakrzepowe - heparyna, heparynoidy i pochodne |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Walgancyklowir (Valganciclovir) | przeciwwirusowe nukleozydy i nukleotydy |
Wpływ topotekanu na prowadzenie pojazdów
Należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów mechanicznych oraz podczas obsługi maszyn w przypadku pojawienia się takich objawów jak utrzymujące się zmęczenie oraz osłabienie. W takich przypadkach należy rozważyć czy zasadne jest wykonywanie tych czynności.
Inne rodzaje interakcji
Stosowanie równocześnie topotekanu z wyciągiem z dziurawca może powodować osłabienie działania topotekanu, a co za tym idzie zmniejszyć skuteczność tego medykamentu.
Jednoczesne stosowanie preparatów z witaminą E oraz substancji czynnej topotekan może osłabiać działanie substancji macierzystej, co może powodować zmniejszenie skuteczności terapii.
Wpływ topotekanu na ciążę
Podczas ciąży nie powinno stosować się preparatu z topotekanem. Jeżeli w trakcie leczenie kobieta zaszła w ciąże, należy poinformować ją o prawdopodobnym zagrożeniu, jaki może wynikać z stosowanej terapii. Badania potwierdzają, że substancja czynna może wykazywać działanie letalne zarówno na płód jak i na zarodek, a także może dojść do wad rozwojowych płodu. Kobietom które poddawane są terapii topotekanem, zaleca się aby stosowały skuteczne metody antykoncepcyjne.
Wpływ topotekanu na laktację
Nie należy stosować substancji czynnej topotekan podczas karmienia piersią. Jeżeli rozpoczęto leczenie za pomocą topotekanu należy przerwać karmienie piersią.
Wpływ topotekanu na płodność
Badania na zwierzętach nie potwierdziły wpływu toksycznego substancji czynnej na płodność, jednak topotekan ma działanie genotoksyczne, co nie wyklucza działania negatywnego na płodność zarówno u kobiet jak i mężczyzn.
Skutki uboczne
- gorączka neutropeniczna
- zmęczenie
- neutropenia
- wymioty
- trombocytopenia
- niedokrwistość
- Anoreksja
- nudności
- infekcja
- łysienie
- leukopenia
- biegunka
- zapalenie błon śluzowych
- sepsa
- gorączka
- ból brzucha
- astenia
- pancytopenia
- złe samopoczucie
- zaparcia
- wysypka
- świąd
- reakcje nadwrażliwości
- niestrawność
- hiperbilirubinemia
- Śródmiąższowa choroba płuc
- reakcja anafilaktyczna
- pokrzywka
- obrzęk naczynioruchowy
Działania niepożądane zostały podzielone ze względu na częstotliwość występowania u pacjentów. (Klasyfikacja MdDRA)
- Bardzo często
- (≥1/10)
- Często
- (≥1/100 do <1/10)
- Niezbyt często
- (≥1/1000 do <1/100)
- Rzadko
- (≥1/10 000 do < 1/1000)
- Bardzo rzadko
- (<1/10 000)
- Częstość nieznana
- Nie można ocenić na podstawie dostępnych danych
Inne możliwe skutki uboczne
Topotekan stosowany w postaci jako roztwór do infuzji może generować działania niepożądane. Do bardzo często działań niepożądanych należą zakażenia, jadłowstręt, łysienie, zmęczenie, osłabienie, gorączka, zaparcia, bóle brzucha, nudności, wymioty oraz zapalenie błony śluzowej. Efekty uboczne o takiej samej częstotliwości to także zaburzenia ze strony układu chłonnego oraz krwi, do których w szczególności należą występowanie leukopenii, niedokrwistości, małopłytkowości, neutropenii oraz gorączki neutropenicznej. Do objawów określanych jako występowanie częste należą posocznica, reakcja nadwrażliwości, wysypka, pancytopenia, świąd, złe samopoczucie pacjenta, a także hiperbilirubinemia. W trakcie stosowania substancji czynnej topotekan może rzadko dojść do takich działań niepożądanych jak śródmiąższowa choroba płuc, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy oraz reakcja anafilaktyczna. Do objawów bardzo rzadkich należy wynaczynienie. Działania niepożądane o częstości nieznanej, ale zgłaszanej przez pacjentów to zapalanie błony śluzowej, perforacja przewodu pokarmowego oraz ciężkie krwawienia.
Objawy przedawkowania topotekanu
Obserwowano przypadki przedawkowania topotekanu preparatami przyjmowanymi doustnie tj. kapsułki oraz preparatem w formie dożylnej. Przekroczona ilość substancji czynnej to odpowiednio pięciokrotna zalecana dawka oraz dziesięciokrotna zalecana dawka. Charakterystyczne objawy po przedawkowaniu medykamentu to występowanie zapalenia śluzówki oraz inhibicja czynności szpiku kostnego. Dodatkowo w przypadku przedawkowania substancji czynnej podawanej dożylnie zaobserwowano podwyższoną aktywność enzymów wątrobowych.
Mechanizm działania topotekanu
Topotekan to środek przeciwnowotworowy, którego działanie polega na hamowaniu topoizomerazy DNA rodzaju I. Mechanizm działania opiera się na działaniu cytotoksycznym w fazie S procesu syntezy DNA. Topoizomeraza I jest to enzym, który uczestniczy w procesie replikacji DNA za pomocą zmniejszania napięcia torsyjnego poruszających się widełek replikacyjnych. Substancja czynna powoduje zahamowanie działania tego enzymu. Etap pośredni polega na stabilizacji nici DNA, która jest rozdzielona, a także na stabilizacji w kowalencyjnym kompleksie enzymu. Ostatnim etapem działania topotekanu jest pękniecie podwójnej nici DNA na pojedyncze nici, które są związane z białkiem występującym w komórce. Efektem działania substancji czynnej jest zakłócenie wzrostu komórek nowotworowych, które ostatecznie ulegną zniszczeniu. Topotekan jest określany jako niekonkurencyjny inhibitor.
Wchłanianie topotekanu
Biodostępność topotekanu podawanego doustnie mieści się w około 40%.
Dystrybucja topotekanu
Badania przeprowadzone na pacjentach leczonych topotekanem dożylnym wykazały, że okres półtrwania substancji czynnej wynosi od 2 do 3 godzin, natomiast objętość dystrybucji to około 132 litry. Stężenie maksymalne topotekanu podawanego doustnie osiągane jest po około 2 godzinach, natomiast postaci laktonowej po 1,5 godziny. Okres półtrwania to około 3-6 godziny. Podawanie wielokrotne dawek dobowych topotekanu nie powoduje kumulacji lub jest znikoma. Wiązanie się substancji macierzystej z białkami osocza jest równe 35%, zarówno dla podania dożylnego, jak i doustnego.
Metabolizm topotekanu
Metabolizm topotekanu polega na hydrolizie pierścienia laktonowego do postaci pochodnej karboksylowej, co powoduje otwarcie pierścienia laktonowego. Metabolizm substancji czynnej wynosi nie więcej niż 10% całkowitej eliminacji topotekanu. Pochodna N-demetylowa topotekanu została potwierdzona w osoczu, moczu oraz kale. Inne pochodne wykrywalne tylko w moczu to O-glukuronid oraz N-demetyl-O-glukuronid topotekanu.
Wydalanie topotekanu
Badania przeprowadzone na pacjentach z guzami litymi wykazały, że klirens nerkowy, w przypadku topotekanu, jest istotnym czynnikiem eliminacji substancji czynnej. Eliminacja topotekanu, a także metabolitu N-demetylowego wraz z moczem oraz kałem wynosi około 75%. Całkowita eliminacja substancji macierzystej wraz z kałem to około 18%, natomiast wydalanie metabolitu N- demetylowego tą samą drogą to około 2%. Metabolit topotekanu stanowi nie więcej niż 7 % całkowitego wykrywalnego topotekanu zarówno w moczu, jak i kale. Pochodne topotekanu wykrywane w moczu to także O-glukuronid oraz N-demetyl-O-glukuronid topotekanu, których procentowa zawartość wynosi nie więcej niż 2%. Podane wartości dotyczą topotekanu podawanego dożylnie.
Eliminacja topotekanu podawanego doustnie wynosi około 57%. Całkowity topotekan wydalany wraz z moczem to około 20%, natomiast pochodna N-demetylowa to tylko 2%. Eliminacja topotekanu wraz z kałem to 33%, za to wydalanie formy N-demetylowej topotekanu wynosi 1,5%. Ilość procentowa całkowitej eliminacji pochodnej N-demetylowej wynosi nie więcej niż 6%, zarówno dla wydalanie substancji przez mocz oraz kał.