Zydowudyna (Azydotymidyna, AZT), Zidovudinum - Zastosowanie, działanie, opis
Podstawowe informacje o zydowudynie
- Rok wprowadzenia na rynek
-
1987
- Substancje aktywne
-
zydowudyna
- Działanie zydowudyny
-
przeciwwirusowe
- Postacie zydowudyny
-
kapsułki, kapsułki twarde, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, roztwór doustny, syrop
- Układy narządowe
-
układ immunologiczny (odpornościowy)
- Specjalności medyczne
-
Immunologia kliniczna
- Rys historyczny zydowudyny
-
Zydowudyna została zatwierdzona do użytku w roku 1987 przez Amerykańską Agencję Żywności Leków (US FDA). Należy ona do grupy leków przeciwwirusowych, silnie działających przeciwko retrowirusom. Jej główna rejestracja obejmuje działanie przeciwko ludzkiemu wirusowi upośledzenia odporności HIV. Może występować jako samodzielny preparat oraz w połączeniu z lamiwudyną.
- Wzór sumaryczny zydowudyny
-
C10H13N5O4
Spis treści
- Wskazania do stosowania zydowudyny
- Dawkowanie zydowudyny
- Przeciwskazania do stosowania zydowudyny
- Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania zydowudyny
- Przeciwwskazania zydowudyny do łączenia z innymi substancjami czynnymi
- Interakcje zydowudyny z innymi substancjami czynnymi
- Interakcje zydowudyny z pożywieniem
- Interakcje zydowudyny z alkoholem
- Wpływ zydowudyny na prowadzenie pojazdów
- Inne rodzaje interakcji
- Wpływ zydowudyny na ciążę
- Wpływ zydowudyny na laktację
- Wpływ zydowudyny na płodność
- Skutki uboczne
- Inne możliwe skutki uboczne
- Objawy przedawkowania zydowudyny
- Mechanizm działania zydowudyny
- Wchłanianie zydowudyny
- Dystrybucja zydowudyny
- Metabolizm zydowudyny
- Wydalanie zydowudyny
Wskazania do stosowania zydowudyny
Zydowudyna stosowana jest w terapii skojarzonej, do leczenia zakażeń ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV). Wskazana jest u dorosłych i dzieci.
Dawkowanie zydowudyny
Leczenie zydowudyną powinno być prowadzone przez lekarzy specjalizujących się w leczeniu HIV. Dawka jest uzależniona od schematu terapeutycznego, parametrów hematologicznych pacjenta, chorób współistniejących, wieku, wagi.
Dawka zwykle stosowana (dobowa) u pacjentów ważących powyżej 30 kg wynosi 500 - 600 mg.
Zydowudynę w postaci roztworu do infuzji należy stosować tylko tak długo, jak długo nie można zastosować leczenia doustnego.
Przeciwskazania do stosowania zydowudyny
Przeciwwskazaniem do stosowania zydowudyny jest nadwrażliwość na substancję czynną oraz patologicznie mała liczba granulocytów obojętnochłonnych mniej niż 0,75 x 109 /l lub patologicznie małe stężenie hemoglobiny mniejsze niż 7,5 g/dl czyli 4,65 mmol/l.
Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania zydowudyny
Podczas kuracji zydowudyną należy starannie monitorować parametry hematologiczne pacjenta, zalecane jest kontrolowanie wyników krwi raz w tygodniu. Zwłaszcza u pacjentów, którzy mają podawaną zydowudynę w postaci infuzji.
Po około 6 tygodniach leczenia spodziewane jest wystąpienie u pacjenta niedokrwistości, neutropenii oraz leukopenii. Dlatego zalecane jest stałe kontrolowanie stanu zdrowia u lekarza pierwszego kontaktu. Jeżeli niedokrwistość będzie utrzymywała się dłuższy czas, może być konieczne przetoczenie krwi.
Otyłe kobiety, pacjenci z ryzykiem choroby wątroby i stłuszczeniem wątroby oraz zakażeni wirusem zapalenia wątroby typu C i leczeni interferonem alfa i rybawiryną powinni być pod ścisłą kontrolą lekarską w czasie terapii zydowudyną. U takich osób jest znacznie podwyższone ryzyko rozwoju kwasicy mleczanowej.
Ze względu na zaburzenia mitochondrialne zalecane jest kontrolowanie stanu klinicznego i wyników badań laboratoryjnych dzieci, które są narażone w okresie życia płodowego na działanie zydowudyny.
Pacjenci w trakcie terapii zydowudyną i produktami zawierającymi zydowudynę jak Combivir i Trizivir narażeni są na utratę podskórnej tkanki tłuszczowej zwłaszcza w obrębie twarzy, kończyn i pośladków. Proces też może być częściowo odwracalny.
Podczas terapii zydowudyną możliwa jest zmiana stężenia lipidów i glukozy we krwi, dlatego należy je stale monitorować.
U osób z ciężkimi niedoborami odporności, zakażonych wirusem HIV może wystąpić reakcja zapalna na patogeny oportunistyczne. Może być to: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, zakażenie prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis carinii. W takim wypadku należy zastosować odpowiednie leczenie, które wyeliminuje reakcje zapalne.
Jeżeli u pacjenta wystąpią bóle kończyn i sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się powinien zgłosić się do lekarza. Dłuższa terapia zydowudyną może powodować martwicę kości.
Probenecyd zwiększa AUC zydowudyny, przez co mogą rozwinąć się zaburzenia hematologiczne u pacjenta.
Atowakwon podawany z zydowudyną powoduje wzrost jej stężenia w surowicy i nasilenie działań niepożądanych.
Kwas walproinowy, flukonazol lub metadon podawane jednocześnie z zydowudyną powodują zwiększenie jej toksyczności.
Stosowanie leków o potencjalnym działaniu nefrotoksycznym lub mielosupresyjnym, razem z zydowudyną może spowodować wzrost działań niepożądanych.
Leki, które mogą zmieniać metabolizm zydowudyny wskutek hamowania sprzęgania jej z kwasem glukuronowym lub hamowania metabolizmu wątrobowego to głównie leki przeciwbólowe.
Przeciwwskazania zydowudyny do łączenia z innymi substancjami czynnymi
Nie należy łączyć podawania zydowudyny i ryfampicyny ze względu na zmniejszenie pola AUC pod krzywą i obniżenia działania zydowudyny.
Zydowudyna i stawudyna nie powinny być jednocześnie podawane, gdyż są antagonistami w działaniu.
Interakcje zydowudyny z innymi substancjami czynnymi
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Stawudyna (Stavudine) | nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Rybawiryna (Ribavirin) | przeciwwirusowe nukleozydy i nukleotydy |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Tofacytynib (Tofacitinib) | selektywne leki immunosupresyjne |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Pyrazynamid (Pyrazinamide) | substancje stosowane w leczeniu gruźlicy |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Klozapina (Clozapine) | neuroleptyki atypowe |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Beksaroten (Bexarotene) | inne leki przeciwnowotworowe |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Klarytromycyna (Clarithromycin) | antybiotyki makrolidowe - makrolidy |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Acyklowir (Acyclovir) | przeciwwirusowe nukleozydy i nukleotydy |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Brentuksymabu wedotin (Brentuximab vedotin) | przeciwciała monoklonalne - przeciwnowotworowe i immunosupresyjne |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Epirubicyna (Epirubicin) | antybiotyki cytostatyczne |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Newirapina (Nevirapine) | nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy |
Orlistat (Orlistat) | inhibitory lipazy |
Ryfampicyna (Rifampicin (rifampin)) | antybiotyki - INNE |
Rytonawir (Ritonavir) | inhibitory proteazy HIV |
Typranawir (Tipranavir) | inhibitory proteazy HIV |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Detreomycyna (Chloramfenikol) (Chloramphenicol) | antybiotyki - INNE |
Flukonazol (Fluconazole) | przeciwgrzybicze pochodne triazolu |
Kwas acetylosalicylowy (Acetylsalicylic acid) | leki przeciwzakrzepowe - inhibitory agregacji płytek |
Kwas walproinowy (Valproic acid) | inne leki przeciwpadaczkowe |
Leflunomid (Leflunomide) | selektywne leki immunosupresyjne |
Kotrimoksazol (Sulfametoksazol+Trimetoprim) (Co-trimoxazole (sulfamethoxazole+trimethoprim)) | sulfonamidy i trimetoprim |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Ifosfamid (Ifosfamide) | cytostatyki alkilujące |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Gancyklowir (Ganciclovir) | przeciwwirusowe nukleozydy i nukleotydy |
Walgancyklowir (Valganciclovir) | przeciwwirusowe nukleozydy i nukleotydy |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Bencyklan (Bencyclane) | leki blokujące kanały wapniowe - działające na naczynia krwionośne |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Cyklofosfamid (Cyclophosphamide) | cytostatyki alkilujące |
Flucytozyna (Flucysotine) | inne substancje przeciwgrzybicze |
Dapson (Dapsone) | inne leki przeciwbakteryjne |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Topotekan (Topotecan) | inne leki przeciwnowotworowe |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Chlorochina (Chloroquine) | substancje przeciwpierwotniakowe |
Telbiwudyna (Telbivudine) | nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy |
Hydroksychlorochina (Hydroxychloroquine) | substancje przeciwmalaryczne o zróżnicowanym mechanizmie działania |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Winorelbina (Vinorelbine) | alkaloidy barwinka (Vinca) i analogi |
Interakcje zydowudyny z pożywieniem
Nie wykazano, żeby zydowudyna wchodziła w interakcje z pożywieniem.
Interakcje zydowudyny z alkoholem
Należy zachować ostrożność podczas stosowania zydowudyny i alkoholu (możliwość rozwoju kwasicy mleczanowej).
Wpływ zydowudyny na prowadzenie pojazdów
Dotychczas brak jest badań o wpływie zydowudyny na zdolność prowadzenia pojazdów oraz obsługę maszyn. Lekarz podejmując decyzję o uprawieniu pacjenta do prowadzenia pojazdu musi wziąć pod uwagę jego stan kliniczny oraz ewentualne działania niepożądane zydowudyny.
Inne rodzaje interakcji
U pacjentów cierpiących na zaburzenia czynności wątroby podczas leczenia zydowudyną, występuje większe prawdopodobieństwo wystąpienia nieprawidłowości w testach czynności wątroby. Tacy pacjenci często wymagają dokładniejszych testów lub przerwania terapii zydowudyną.
Wpływ zydowudyny na ciążę
Stosowanie zydowudyny w ciąży nie zostało dokładnie zbadane, brakuje dobrych badań klinicznych mogących potwierdzić bezpieczeństwo jej stosowania. Dlatego lekarze proponujący kobiecie w ciąży terapię zydowudyną, muszą poinformować ją o ryzyku wynikającym ze stosowania i możliwości rozwoju wad wrodzonych u dziecka.
Naukowcy dowiedli jednak, że terapia zydowudyną zmniejsza częstość przenoszenia zakażenia HIV z matki na płód o ok. 70%.
Badania na gryzoniach z doustnym podawaniem zydowudyny, dowiodły większej częstości występowania resorpcji płodów oraz zwiększoną toksyczność leku u ciężarnych samic i występowanie wad rozwojowych u młodych.
Wpływ zydowudyny na laktację
Lekarze zalecają, żeby matki, które są zakażone wirusem HIV nie karmiły swojego dziecka piersią, żeby nie przenieść na nie wirusa.
Kiedy podano kobietom karmiącym zakażonym wirusem HIV dawkę 200 mg zydowudyny, to jej stężenie w mleku i surowicy było podobne. Dowodzi to, że lek przenika do mleka matki.
Wpływ zydowudyny na płodność
Po podaniu gryzoniom doustnych dawek zydowudyny, nie wykazano jej negatywnego wpływu na płodność.
W odniesieniu do ludzi brak jest danych klinicznych o wpływie zydowudyny na płodność u kobiet, w przypadku mężczyzn nie wykazano negatywnego wpływu na jakość nasienia.
Skutki uboczne
- ból głowy
- nudności
- ból brzucha
- biegunka
- bóle mięśniowe
- neutropenia
- złe samopoczucie
- zawroty głowy
- wymioty
- niedokrwistość
- leukopenia
- podwyższone stężenie bilirubiny i enzymów wątrobowych
- trombocytopenia
- astenia
- wysypka
- wzdęcia
- gorączka
- zapalenie trzustki
- pancytopenia
- świąd
- miopatia
- duszność
- dreszcze
- częste oddawanie moczu
- choroby wątroby i dróg żółciowych
- kardiomiopatia
- objawy grypopodobne
- otępienie
- bóle w klatce piersiowej
- jadłowstręt
- kwasica mleczanowa
- hepatomegalia
- zaburzenia smaku
- wzmożona potliwość
- senność
- pokrzywka
- parestezje
- lęk
- kaszel
- ginekomastia
- dyspepsja
- drgawki
- depresja
- bezsenność
- niedokrwistość aplastyczna
Działania niepożądane zostały podzielone ze względu na częstotliwość występowania u pacjentów. (Klasyfikacja MdDRA)
- Bardzo często
- (≥1/10)
- Często
- (≥1/100 do <1/10)
- Niezbyt często
- (≥1/1000 do <1/100)
- Rzadko
- (≥1/10 000 do < 1/1000)
- Bardzo rzadko
- (<1/10 000)
- Częstość nieznana
- Nie można ocenić na podstawie dostępnych danych
Inne możliwe skutki uboczne
Skutki uboczne po podaniu zydowudyny, są podobne u osób dorosłych oraz dzieci. Profil działań niepożądanych po podaniu dożylnym roztworu do infuzji, obejmuje głównie wystąpienie leukopenii, neutropenii oraz niedokrwistości, która w ciężkich przypadkach może skończyć się koniecznością przetoczenia krwi pacjentowi. Często dożylne leczenie zydowudyną, wiąże się z nadmierną utratą tkanki tłuszczowej u pacjentów oraz u niektórych pacjentów zauważono wystąpienie odczynów miejscowych w okolicy podania leku.
Objawy przedawkowania zydowudyny
U pacjentów, którzy przedawkowali zydowudynę zaobserwowano zmęczenie, bóle głowy, wymioty, a w niektórych przypadkach nawet zaburzenia hematologiczne.
Mechanizm działania zydowudyny
Zydowudyna jest nukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (NRTI), wykazującym aktywność przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności typu 1 (HIV-1). Jest ona prolekiem, który musi być fosforylowany do aktywnego metabolitu trifosforanu zydowudyny, który konkuruje o włączenie do wirusowego DNA. Następnie dochodzi do zahamowania konkurencyjnego enzymu odwrotnej transkryptazy HIV i terminacji replikacji łańcucha syntezy DNA po włączeniu analogu nukleotydu.
Wchłanianie zydowudyny
Zydowudyna po podaniu doustnym jest szybko i prawie całkowicie wchłaniana z przewodu pokarmowego, jednak podlega ona metabolizmowi pierwszego przejścia, który zmniejsza biodostępność zydowudyny po podaniu. Biodostępność zydowudyny jest najwyższa u noworodków do 14 dnia życia, następnie stopniowo się zmniejsza.
Tłusty posiłek może zmniejszyć wchłanianie zydowudyny.
Po podaniu zydowudyny w infuzji dożylnej, stężenie maksymalne w osoczu wynosiło 4,0 µM.
Dystrybucja zydowudyny
Średnia pozorna objętość dystrybucji zydowudyny po podaniu dożylnym wynosi 1,6 l/kg. Stopień wiązania zydowudyny z białkami osocza wynosi od 34% do 38%. Wykazano, że zydowudyna przenika do ośrodkowego układu nerwowego i do płynu mózgowo-rdzeniowego oraz przez łożysko do płynu owodniowego.
Średni okres półtrwania w osoczu, po podaniu dożylnym zydowudyny wynosił 1,1 godziny.
Metabolizm zydowudyny
Metabolizm zydowudyny, zachodzi w wątrobie na drodze sprzęgania z kwasem glukuronowym. Główny powstający metabolit to 5'-glukuronid, który jest większością podanej dawki wydalanej z moczem.
Po podaniu dożylnym zydowudyny głównym powstającym metabolitem jest 3'amino-3'-deoksytymidyna (AMT).
Wydalanie zydowudyny
Wydalanie zydowudyny z organizmu człowieka zachodzi głównie drogą nerkową. Klirens nerkowy wynosi około 0,34 l/h/kg, co ukazuje duży udział przesączania kłębuszkowego.
Pacjenci z zaawansowaną niewydolnością nerek, mają wysokie stężenia zydowudyny w osoczu krwi przez gorsze przesączanie kłębuszkowe.