Tebentafusp, Tebentafuspum - Zastosowanie, działanie, opis

Tebentafusp znalazł zastosowanie w monoterapii pacjentów cierpiących na nieresekcyjną lub przerzutową postać czerniaka błony naczyniowej. Rozpoczęcie terapii jest możliwe po potwierdzeniu obecności antygenu leukocytarnego (HLA)-A*02:01 za pomocą odpowiedniego testu genetycznego HLA.

Leczenie z wykorzystaniem tebentafuspu powinno być prowadzone przez lekarza specjalizującego się w terapii chorób nowotworowych. Rekomendowana dawka dobowa substancji czynnej jest zależna od występującej jednostki chorobowej, wieku, masy ciała oraz stanu zdrowia pacjenta. Lek należy podawać w formie dwudziestominutowego wlewu. Nie zaleca się wykonania szybkiej iniekcji tebentafuspu ze względu na ryzyko działań niepożądanych po podaniu leku. Podczas podania leku konieczne jest zapewnienie dostępu do sprzętu niezbędnego do wykonania resuscytacji.

Zalecana dawka dobowa tebentafuspu wynosi od  20 mikrogramów do 68 mikrogramów substancji czynnej. Wielkość dawki jest zależna od częstotliwości podania leku. Schemat dawkowania jest ustalany indywidualnie dla każdego pacjenta i może ulegać zmianom podczas terapii.

Czas trwania leczenia z wykorzystaniem tebentafuspu jest różny, ponieważ terapię należy kontynuować do momentu gdy pacjent odnosi korzyści z leczenia lub do wystąpienia nieakceptowalnych objawów wynikających z toksyczności leku.

W przypadku pominięcia dawki substancji czynnej zalecane jest jej jak najszybsze podanie. Zmniejszanie i modyfikowanie dawki tebentafuspu nie jest zalecane.

Podczas stosowania leku istnieje ryzyko wystąpienia stanowiących zagrożenie dla życia lub zdrowia ostrych reakcji skórnych oraz zespołu uwalniania cytokin o różnym stopniu nasilenia. W przypadku pojawienia się zagrożenia dla zdrowia lub życia pacjenta decyzję o przerwaniu terapii podejmuje lekarz prowadzący opierając ją na intensywności występujących objawów. Przed rozpoczęciem infuzji zalecane jest uzupełnienie płynów u pacjenta i wyrównanie niedoborów w celu ograniczenia ryzyka wystąpienia niedociśnienia.

Przeciwwskazaniem do stosowania tebentafuspu jest wystąpienie reakcji nadwrażliwości na tę substancję czynną.

Podczas stosowania leku zgłaszano przypadki występowania ostrych reakcji skórnych objawiających się obrzękiem skóry, rumieniem oraz świądem. Zespoły skórne występowały zwykle w ciągu doby od pierwszej iniekcji i samoistnie ustępowały.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji przez 7 dni po zakończeniu leczenia tebentafuspem oraz w jej trakcie.

Po rozpoczęciu i zakończeniu terapii tebentafuspem konieczne jest wykonanie elektrokardiogramu. W przypadku gdy wartość odstępu QTcF wzrośnie powyżej 500 ms lub będzie wynosiła 60 ms więcej od wartości zmierzonej przed rozpoczęciem leczenia konieczne jest przerwanie terapii. Podczas podawania tebentafuspu istnieje ryzyko wydłużenia odstępu QT. Zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności w przypadku osób z predyspozycją do wydłużenia odstępu QT oraz u pacjentów przyjmujących leki, które mogą spowodować jego wydłużenie. Ponadto, podczas terapii tebentafuspem istnieje prawdopodobieństwo pojawienia się u pacjenta zaburzeń rytmu serca, takich jak tachykardia zatokowa oraz arytmia. W niektórych przypadkach czynnikiem wyzwalającym zaburzenia rytmu był zespół uwalniania cytokin, który pod odpowiednim potwierdzeniu powinien zostać usunięty za pomocą leczenia wspomagającego.

Zespół uwalniania cytokin występował podczas terapii u większości pacjentów, a jego najczęstszymi objawami była gorączka, hipoksja oraz spadek ciśnienia tętniczego. Objawy występowały najczęściej w ciągu pierwszej doby po infuzji. W związku z tym przez pierwsze szesnaście godzin po podaniu leku zalecane jest dokładne monitorowanie pacjenta, a w przypadku potwierdzenia zespołu uwalniania cytokin - zastosowanie odpowiedniego leczenia uwzględniającego podanie:

• leków przeciwgorączkowych;
• kortykosteroidów;
• płynów dożylnych;
• tocilizumabu.

Tebentafusp nie wywiera wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.

Brak badań potwierdzających występowanie interakcji pomiędzy tebentafuspem a innymi substancjami leczniczymi. Ze względów bezpieczeństwa nie zaleca się jednoczesnego stosowania leku w połączeniu z substancjami, które stanowią substraty cytochromu p450. Cytokiny, które zostają uwolnione po podaniu leku mogą spowodować zahamowanie działania cytochromu p450, co z kolei może doprowadzić do nasilenia działania innych substancji czynnych, a nawet wystąpienia toksycznych efektów leków takich jak np. warfaryna, digoksyna, cyklosporyna.

Brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku u kobiet ciężarnych. Przed podjęciem terapii tebentafuspem należy wykluczyć ciążę u leczonej pacjentki, a podczas terapii i siedem dni po jej zakończeniu konieczne jest stosowanie skutecznych metod antykoncepcyjnych.

W trakcie terapii tebentafuspem należy przerwać karmienie piersią. Brak danych wykluczających negatywny wpływ substancji czynnej na karmione dziecko.

Brak badań dotyczących genotoksyczności oraz wpływu na płodność u ludzi przyjmujących tebentafusp.

Po infuzji tebentafuspu istnieje ryzyko pojawienia się działań niepożądanych o różnej częstotliwości występowania. W trakcie terapii zgłaszano występowanie:

• bardzo często: obrzęków, gorączki, wysypki, bólu pleców, bólu kończyn, bólu stawów, bólu mięśni, świądu, hipo lub hiperpigmentacji, rumienia, suchości skóry, nudności, wymiotów, biegunki, bólu brzucha, niestrawności, zaparcia, kaszlu, duszności, nadciśnienia tętniczego, niedociśnienia, uderzenia gorąca, bólu głowy, parestezji, zawrotów głowy, bezsenności, spadku apetytu, hipomagnezemii, niedokrwistości, hipokalcemii, hipokaliemii, hiponatermii, zespołu uwalniania cytokin, tachykardii, zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych w osoczu, wzrostu stężenia bilirubiny i kreatyniny w osoczu, zwiększenia stężenia aktywności lipazy, spadku liczby limfocytów oraz fosforanów we krwi;
• często: zaburzeń smaku, lęków, arytmii, migotania przedsionków, stanu zapalnego nosogardzieli, hipoksji, bólu gardła, bólu jamy ustnej, łysienia, nocnych potów, skurczu mięśni, wzrostu stężenia glukozy w osoczu, zwiększenia aktywności amylazy, fosfatazy alkalicznej oraz gamma-glutamylotransferazy we krwi;
• niezbyt często: zespołu lizy guza, dławicy piersiowej, niewydolności serca, wydłużenia odstępu QT.

Brak informacji dotyczących objawów występujących po przedawkowaniu leku. W przypadku przyjęcia zbyt dużej dawki tebentafuspu należy starannie monitorować stan pacjenta i w razie potrzeby rozpocząć odpowiednie leczenie.

Tebentafusp jest dwuswoistym peptydem fuzyjnym, złożonym z domeny TCR – receptora komórek T połączonego z fragmentem przeciwciała łączącego się z CD3. Ramię domeny TCR łączy się z peptydem gp100 związanym z ludzkim antygenem leukocytarnym – A (HLA-A*02:01) na powierzchni komórek nowotworowych czerniaka błony naczyniowej oka. Z kolei domena efektorowa anty-CD3 wchodzi w połączenie z receptorem CD3 na komórkach T. Aktywacja komórek T powoduje uwolnienie prozapalnych cytokin oraz cytolitycznych peptydów, które odpowiadają za rozkład komórki nowotworowej czerniaka błony naczyniowej oka i zatrzymanie progresji nowotworu.

Maksymalne stężenie w osoczu występowało po zakończeniu infuzji, która trwa średnio około 30 minut.

Objętość dystrybucji była porównywalna z objętością krwi krążącej.

Tebentafusp jest prawdopodobnie rozkładany do mniejszych peptydów a następnie podstawowych aminokwasów.

Niewielkie ilości tebentafuspu mogą być wydalane z moczem, jednak nie scharakteryzowano szczegółowo procesu eliminacji leku z osocza.