Eksagamglogen autotemcel, Exagamglogenum autotemcel - Zastosowanie, działanie, opis

Eksagamglogen autotemcel to lek stanowiący terapię genową wskazaną do leczenia niedokrwistości sierpowatokrwinkowej u pacjentów w wieku powyżej 12 lat z nawracającymi kryzysami naczyniowo-okluzyjnymi. Lek uzyskał również wskazania do leczenia pacjentów z β-talasemią zależną od transfuzji.

Eksagamglogen autotemcel jest podawany drogą dożylną, a podczas podania preparatu konieczna jest obecność lekarza posiadającego doświadczenie w przeszczepianiu komórek krwiotwórczych oraz w terapii osób cierpiących na β-hemoglobinopatie różnego pochodzenia.

Lek jest podawany drogą dożylną a całkowita dawka preparatu nie powinna być mniejsza niż 3 × 10⁶ komórek CD34+/kg masy ciała. W celu pobrania i zmodyfikowania odpowiedniej ilości komórek CD34+ konieczne jest przeprowadzenie mobilizacji komórek a następnie ich aferezy, czyli oddzielenia z krwi konkretnego składnika podczas specjalnie przeprowadzonego zabiegu. Podanie leku powinno być również poprzedzone odpowiednio dostosowanym postępowaniem mieloablacyjnym. Eksagamglogen może zostać podany po upływie 48 godzin, ale nie później niż 7 dni od przyjęcia ostatniej dawki preparatu stosowanego w ramach mieloablacji.
W przypadku pobrania zbyt małej ilości komórek konieczne może być przedłużenie procesu mobilizacji, uwzględniając przy tym konieczność pobrania pewnej ilości komórek stanowiącej zapas "ratunkowy".
Konieczność podjęcia leczenia ratunkowego może wystąpić gdy dojdzie do spadku jakości przygotowanego preparatu, odrzucenia przeszczepu lub niepowodzenia terapii.

W przypadku leczenia β-talasemii konieczne jest przetoczenie krwi, w celu utrzymania całkowitego stężenia hemoglobiny powyżej 11 g/dl. Leczenie anemii sierpowatokrwinkowej wymaga natomiast rozpoczęcia przetoczeń krwi 8 tygodni przed planowanym zabiegiem. Podczas wykorzystania eksagamglogenu w terapii może być konieczne przerwanie stosowania niektórych leków wpływających na przebieg leczonych schorzeń.

Przed rozpoczęciem terapii konieczne może być wdrożenie premedykacji opartej na zastosowaniu paracetamolu i difenhydraminy, które pozwolą ograniczyć reakcję na podanie leku. Po zakończeniu infuzji konieczne może być rozpoczęcie transfuzji krwi oraz monitorowanie jej obrazu z wykorzystaniem morfologii. W niektórych przypadkach zalecane jest podanie preparatów zawierających żelazo.

Stosowanie eksagamglogenu jest przeciwwskazane w przypadku wystąpienia nadwrażliwości na tę substancję czynną. Ponadto, przed rozpoczęciem terapii należy wziąć pod uwagę przeciwwskazania dotyczące postępowania mieloablacyjnego u pacjenta.

Przed rozpoczęciem terapii eksagamglogenem konieczne jest zidentyfikowanie pacjenta i potwierdzenie jego tożsamości. Leku nie należy podawać innym pacjentom, a dane dotyczące serii i daty ważności preparatu powinny być przechowywane przez okres 30 lat.

W niektórych przypadkach po podaniu eksagamglogenu istnieje ryzyko spadku liczby granulocytów obojętnochłonnych, związane z niepowodzeniem odbudowy ich populacji po podaniu leku. Podczas tego rodzaju sytuacji konieczne jest podanie niezmodyfikowanych komórek CD34+, które stanowią zapas ratunkowy pobrany od pacjenta przed zastosowaniem procedury mieloablacyjnej.

Podanie eksagamglogenu może spowodować wystąpienie nadwrażliwości, w tym reakcji anafilaktycznej zakończonej zgonem. Po podaniu leku zalecane jest monitorowanie pacjenta, a w razie konieczności rozpoczęcie odpowiednich procedur ratujących życie.

Podczas podawania eksagamglogenu zaobserwowano więcej przypadków opóźnienia odbudowy populacji płytek krwi niż podczas przeszczepu krwiotwórczych komórek macierzystych. Mniejsza ilość płytek krwi w osoczu może spowodować zwiększone ryzyko krwawień wewnętrznych. Po podaniu leku, aż do momentu powrotu ilości płytek krwi do normy zalecany jest dodatkowy monitoring ich wartości.

Pacjenci cierpiący na anemię sierpowatokrwinkową mogą wymagać więcej cykli mobilizacji lub aferezy niż osoby cierpiące na β-talesemię. U takich pacjentów częściej dochodzi również do niepowodzenia terapii.

W związku z teoretyczną możliwością zwiększonej onkogenezy powiązanej z edycją genów zalecane jest regularne monitorowanie pacjentów w celu wykluczenia mielodysplazji, białaczki lub chłoniaka po zakończeniu terapii. 

Pacjenci leczeni eksagamglogenem nie mogą zostać dawcami narządów, krwi lub tkanek i komórek do przeszczepów.

Brak informacji dotyczących immunogenności preparatu. Podczas leczenia mogą powstać przeciwciała skierowane przeciwko komórkom zawierającym Cas9.

Susbstancja czynna nie wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Należy jednak rozważyć również potencjalny wpływ środków wykorzystywanych do przeprowadzenia mieloablacji.

Ze względu na brak informacji potwierdzających bezpieczeństwo immunizacji żywymi szczepionkami wirusowymi, niezalecane jest ich przyjmowanie na 6 tygodni przed zastosowaniem procedur mieloablacyjnych, w trakcie terapii oraz do momentu przywrócenia czynności układu krwiotwórczego po zakończeniu leczenia.

Brak informacji dotyczących jednoczesnego stosowania pochodnych hydroksymocznika, wokselotoru, kryzanlizumabu oraz hydroksykarbamidu przez pacjentów w trakcie terapii eksagamglogenem. Podczas terapii ich jednoczesne stosowanie nie jest zalecane, a przyjmowanie tych leków należy przerwać na 8 tygodni przed rozpoczęciem infuzji eksagamglogenu.

Podczas terapii eksagamglogenem nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktów chelatujących jony żelaza. Niektóre preparaty chelatujące żelazo mogą wykazywać właściwości mielosupresyjne. W przypadku chelatujących produktów leczniczych o właściwościach mielosupresyjnych zalecane jest ich odstawienie na 6 miesięcy od zakończenia terapii.

Kobiety i mężczyźni w wieku rozrodczym powinni stosować skuteczne metody antykoncepcyjne przez okres 6 miesięcy od zakończenia kondycjonowania mieloablacyjnego. Bezpośrednio przed rozpoczęciem leczenia kobieta poddawana terapii powinna uzyskać negatywny wynik testu ciążowego.

Stosowanie leku w okresie ciąży nie jest zalecane. Brak danych dotyczących bezpieczeństwa podania eksagamglogenu w czasie trwania ciąży. Podanie preparatu może negatywnie wpłynąć na rozwijający się płód oraz samą ciężarną. Stosowanie leku w okresie ciąży jest również wykluczone ze względu na konieczność przeprowadzenia procedury mieloablacyjnej przed właściwym podaniem leku.

Brak informacji potwierdzających bezpieczeństwo stosowania eksagamglogenu u kobiety karmiącej. Nie można wykluczyć przenikania substancji czynnej do mleka matki oraz negatywnego wpływu na karmione dziecko. W przypadku zakończenia leczenia kwestię karmienia piersią należy omówić z lekarzem prowadzącym terapie, który rozważy stosunek potencjalnych korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz ryzyka wynikającego z negatywnego wpływu substancji leczniczej na karmione dziecko.

Istnieje ryzyko wystąpienia bezpłodności, które nie dotyczy samego eksagamglogenu jako substancji czynnej, a kondycjonowania mieloablacyjnego, którego wykonanie jest konieczne przed rozpoczęciem terapii. Z tego względu, w przypadku chęci posiadania potomstwa w przyszłości, należy rozważyć pobranie i zamrożenie gamet.

Po infuzji eksagamglogenu autotemcelu istnieje ryzyko pojawienia się działań niepożądanych o różnej częstotliwości występowania. W trakcie terapii zgłaszano występowanie:

• bardzo często: limfopenii;
• często: niedokrwistości. małopłytkowości. dreszczy, gorączki. neutropenii, tachykardii, leukopenii, parestezji, limfohistiocytozy hemofagocytarnej, hipokalcemii, bólu głowy, wysypki, wybroczyn, zmniejszenia tempa regeneracji komórek po przeszczepie.

Eksagamglogen autotemcel jest terapią genową, na którą składają się pobrane od pacjenta krwiotwórcze komórki
macierzyste i komórki progenitorowe CD34+ zmodyfikowane z wykorzystaniem technologii CRISPR/Cas9. Modyfikacja CRISPR/Cas9 odpowiada za precyzyjne pęknięcie nici DNA w miejscu wiązania czynnika transkrypcyjnego GATA 1 dla komórek linii erytroidalnej. Terapia ta ma na celu zmniejszenie ekspresji genu BCL11A, co prowadzi do wzrostu syntezy γ-globiny i produkcji hemoglobiny płodowej w liniach komórek erytroidalnych. W przypadku pacjentów z β-talasemią wzrost syntezy γ-globiny powoduje wyrównanie patologicznego niedoboru hemoglobiny spowodowanego dysproporcjami pomiędzy globinami a α-globiną. W przypadku pacjentów cierpiących na anemię sierpowatokrwinkową, wzrost syntezy hemoglobiny płodowej oraz γ-globiny powoduje spadek stężenia hemoglobiny S odpowiedzialnej za nieprawidłowy kształt krwinek.