Eribulin, Eribulin - Zastosowanie, działanie, opis

Erybulina to syntetyczny analog przeciwnowotworowej substancji halichondryny B wyizolowanej z gąbek morskich Halichondria okadai. Wskazaniem do stosowania erybuliny jest miejscowo zaawansowany rak piersi lub rak piersi z przerzutami z progresją choroby po wcześniejszym wdrożeniu co najmniej dwóch schematów chemioterapii z uwzględnieniem leków z grupy antracyklin oraz taksanów (chyba że istnieją przeciwwskazania do ich stosowania). Erybulinę ordynuje się także do leczenia osób dorosłych z zaawansowanym lub przerzutowym tłuszczakomięsakiem (rodzaj nowotworu tkanek miękkich rozwijający się z komórek tłuszczowych), którego nie można usunąć chirurgicznie i u pacjentów którzy zostali wcześniej poddani terapii antracyklinami.

Erybulina jest dostępna w formie roztworu do wstrzykiwań. Lek podaje się w dawce 1,4 mg/m2 przez 2- 5 minut w 1. i 8. dniu 21-dniowego cyklu, w postaci nierozcieńczonej lub rozcieńczonej w 100 ml 0,9% roztworu soli fizjologicznej.

Leczenie należy wstrzymać w następujących przypadkach:

• całkowita liczba neutrofilów < 1 x 109/l
• płytki krwi < 75 x 109/l
• toksyczność niehematologiczna 3. lub 4. stopnia

Brakuje danych na temat skuteczności leczenia oraz dawkowania w przypadku obecności mięsaków u dzieci od urodzenia do 18 roku życia.

Dawki erybuliny u dorosłych pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i nerek powinny być odpowiednio zmniejszone.

Przeciwwskazaniem do stosowania erybuliny jest nadwrażliwość na substancję czynną oraz karmienie piersią.

Erybulina może wywoływać nudności i wymioty. Należy rozważyć zapobiegawcze podanie leków przeciwwymiotnych (również z grupy kortykosteroidów).

Każdorazowo przed infuzją erybuliny konieczne jest wykonanie morfologii krwi. Lek może być podany, gdy wartość bezwzględnej liczby neutrofilów jest równa bądź większa niż 1,5 x 10⁹/l, a liczba płytek krwi przewyższa 100 x 10⁹/l.

Zauważono, że u pacjentów z podwyższonymi wskaźnikami wątroby częściej występuje neutropenia 4. stopnia oraz gorączka neutropeniczna podczas terapii erybuliną. Z tego względu należy zachować szczególną ostrożność w tej grupie osób. 

Ból, drętwienie i osłabienie kończyn to możliwe objawy neuropatii obwodowej, która jest jednym z potencjalnych skutków ubocznych przyjmowania erybuliny. Wystąpienie objawów neurotoksyczności powinno być zgłoszone lekarzowi, który rozważy zmniejszenie dawki leku i/lub przerwanie terapii erybuliną. 

Erybulina może zaburzać pracę mięśnia sercowego, wydłużając odstęp QT. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z zaburzeniami elektrolitowymi (które powinny zostać wyrównane przed rozpoczęciem terapii erybuliną), osób z chorobami serca i/lub przyjmujących inne leki wydłużające odstęp QT. 

Erybulina jest słabym inhibitorem enzymów CYP3A4, z tego względu potencjalnie może wpływać na metabolizm leków będących substratami tego cytochromu (m.in. alfentanylu, cyklosporyny, ergotaminy, fentanylu, pimozydu, chinidyny, syrolimusu, takrolimusu). 

Podczas terapii erybuliną może pojawić się uczucie zmęczenia oraz zawroty głowy. Należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów mechanicznych.

Erybulina może powodować spadek masy ciała (średnio o ponad 11%).

Działaniem niepożądanym leku jest jego hepatotoksyczność, która powoduje zwiększenie wartości enzymów wątrobowych (aminotransferazy alaninowej i asparaginianowej, gamma-glutamylotranspeptydazy) i hiperbilirubinemię.

Erybulina wpływa na wartości oznaczane podczas morfologii krwi. Skutkiem ubocznym przyjmowania leku może być niedokrwistość, leukopenia, neutropenia, trombocytopenia, leukopenia.

Lek może zaburzać gospodarkę elektrolitową i sprzyja pojawieniu się hipokaliemii, hipomagnezemii i hipofosfatemii.

Erybulina może podwyższać poziom glukozy we krwi.

Kobiety w wieku rozrodczym stosujące erybulinę oraz do 3 miesięcy po zakończeniu terapii powinny unikać zajścia w ciążę. Podobna sytuacja ma miejsce podczas stosowania leku przez partnerów kobiet w wieku rozrodczym.

Brak jest danych na temat bezpieczeństwa przyjmowania erybuliny przez ciężarne kobiety, jednak istnieją doniesienia o embriotoksycznym, fetotoksycznym i teratogennym działaniu substancji w badaniach na szczurach. Lek nasilał występowanie poronień u zwierząt oraz powodował zwiększoną śmiertelność płodów, poważne uszkodzenia płodu m.in. zmniejszenie masy ciała płodu, drobne anomalie szkieletowe i poważne wady rozwojowe tkanek zewnętrznych lub miękkich (brak żuchwy, języka, żołądka i śledziony).

Stosowanie erybuliny w ciąży jest dopuszczalne po dokładnej ocenie stosunku korzyści dla matki i ryzyka dla rozwijającego się płodu.

Brakuje informacji na temat bezpieczeństwa stosowania erybuliny w czasie karmienia piersią, z tego względu nie należy karmić w czasie terapii lekiem oraz 2 tygodnie po otrzymaniu ostatniej dawki erybuliny.

Brakuje danych na temat wpływu erybuliny na płodność. W badaniach na zwierzętach wykazano toksyczny wpływ substancji leczniczej na jądra i zmniejszoną płodność u samców szczurów oraz psów m.in. na skutek wystąpienia aspermii (brak ejakulacji) i/lub hipospermii (zbyt małej ilości nasienia podczas kopulacji).

Przed rozpoczęciem przyjmowania erybuliny można rozważyć zdeponowanie nasienia w banku spermy.

W literaturze opisano przypadek przedawkowania erybuliny, które wywołało reakcje nadwrażliwości 3. stopnia oraz neutropenię.

Erybulina to syntetyczny analog halichondryny B- substancji o działaniu przeciwnowotworowym wyizolowanej z gąbki morskiej Halichondria okadai. Lek blokuje cykl komórkowy na etapie fazy G2/M poprzez swój wpływ na wrzeciono podziałowe (kariokinetyczne) komórki zbudowane z podjednostek białkowych tzw. mikrotubul. Erybulina wpływa hamująco na fazę wzrostu mikrotubul, czego skutkiem jest sekwestracja tubuliny w nieprawidłowe (nieprodukcyjne) jednostki (agregaty). Lek nie działa natomiast na fazę skracania mikrotubul. Przedłużający się stan wstrzymania mitozy w komórkach nowotworowych prowadzi ostatecznie do ich apoptozy.

Objętość dystrybucji erybuliny jest określana jako duża i wynosi średnio między 43 L/m2 a 114 L/m2.

Wiązanie leku z białkami osocza jest słabe i mieści się w zakresie 49- 65%.

Lek jest ulega szybkiej dystrybucji i powolnej eliminacji z organizmu.

Po podaniu leku we krwi obecna jest głównie erybulina w postaci niezmienionej. Nie ma głównych metabolitów erybuliny u ludzi. W badaniach in vitro wykazano, że substancja lecznicza jest metabolizowana w nikłym stopniu przez enzymy mikrosomalne CYP3A4.

Erybulina jest wydalana głównie z kałem (wg badań ok. 82% leku) i w około 9% z moczem. Lek jest eliminowany głównie w postaci niezmienionej.

Średni końcowy okres półtrwania erybuliny wynosi około 40 godzin. Nie zaobserwowano kumulowania się substancji leczniczej przy podawaniu leku jeden raz w ciągu tygodnia.

Wartość klirensu erybuliny wynosi 1,16 l/h/m2 do 2,42 l/h/m2 (dla dawek 0,25 mg/m2 do 4,0 mg/m2) i jest określany jako niski.