Etrasymod, Etrasimodum - Zastosowanie, działanie, opis

Etrasymod jest stosowany u osób w wieku 16 lat i starszych do łagodzenia objawów wrzodziejącego zapalenia jelita grubego (ang. ulcerative colitis, UC) o umiarkowanym lub dużym nasileniu. Lek poprzez oddziaływanie na receptor sfingozyno-1-fosforanu ( w skrócie S1P) zmniejsza uwalnianie limfocytów z narządów limfatycznych, a co za tym idzie obniża ich ilość we krwi obwodowej. Działanie etrasymodu jest odwracalne i częściowe. Zmniejszenie ilości komórek układu odpornościowego w przewodzie pokarmowym prowadzi m.in. do ograniczenia stanu zapalnego błony śluzowej i podśluzowej jelita grubego.  Etrasymod jest wskazany dla pacjentów nie reagujących na leczenie konwencjonalne UC oraz dla osób nie tolerujących leczenia konwencjonalnego lub lekiem biologicznym.

Etrasymod jest lekiem podawanym doustnie. Zwykle stosowana dawka dobowa wynosi 2 mg. Tabletki z etrasymodem dostępne na rynku powinny być połykane w całości i popijane wodą. Nie należy ich kruszyć i dzielić ze względu na brak odpowiednich badań dotyczących skuteczności zmodyfikowanej w ten sposób postaci leku.

Etrasymod może być stosowany przez osoby w wieku 16 lat i starsze.

Nie ma konieczności dostosowywania dawek substancji leczniczej u pacjentów w podeszłym wieku, jednak należy zachować ostrożność u pacjentów powyżej 65 roku życia.

Dawki etrasymodu nie muszą być modyfikowane u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek oraz u osób ze słabymi i/lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.

Przez pierwsze 3 dni leczenia wskazane jest przyjmowanie etrasymodu z posiłkiem, co ma na celu ograniczenie ewentualnych działań niepożądanych leku na serce (minimalizowanie ryzyka wystąpienia bradykardii). Potem lek może być przyjmowany niezależnie od pokarmu.

Przeciwwskazaniem do terapii etrasymodem jest nadwrażliwość na substancję czynną. Substancji leczniczej nie powinny stosować osoby z niedoborem odporności, pacjenci u których w przeciągu ostatnich 6 miesięcy stwierdzono zawał mięśnia sercowego, niestabilną dławicę piersiową, udar, przemijający napad niedokrwienny, niewyrównaną niewydolność serca wymagającą hospitalizacji lub niewydolność serca klasy III/IV wg New York Heart Association (NYHA). Do pozostałych przeciwwskazań należą:

• aktywne nowotwory złośliwe;
• zaburzenia wątroby w stopniu ciężkim;
• ciężkie aktywne zakażenia;
• aktywne przewlekłe zakażenia (np. gruźlica);
• przebyty lub obecnie: blok przedsionkowo- komorowy drugiego lub trzeciego stopnia typu Mobitz II, zespół chorej zatoki lub blok zatokowo-przedsionkowy (poza pacjentami z wszczepionym rozrusznikiem serca);
• ciąża.

Etrasymodu nie mogą przyjmować kobiety w wieku rozrodczym niestosujące skutecznej metody antykoncepcji.

Przed rozpoczęciem terapii etrasymodem wskazane jest wykonanie kontrolnego badania EKG, które ma na celu wykluczenie lub ocenę istniejących zaburzeń pracy mięśnia sercowego.

Elektrokardiografia jest zalecana każdorazowo po przerwie w przyjmowaniu leku trwającej co najmniej tydzień.

Dodatkowo, osoby ze spoczynkową częstością akcji serca poniżej 50 uderzeń na minutę, blokiem przedsionkowo-komorowym drugiego stopnia (typu Mobitz I) albo zawałem mięśnia sercowego lub niewydolnością serca w wywiadzie po podaniu pierwszej dawki leku muszą być poddane 4- godzinnemu badaniu tj. monitorowaniu ciśnienia tętniczego krwi i tętna w odstępach co 60 minut i wykonaniu ponownego EKG po upływie 4 godzin. W razie niepokojących objawów lekarz może zalecić kontynuację monitorowania pacjenta do czasu ustąpienia objawów sercowo- naczyniowych.

Pacjenci cierpiący na takie schorzenia jak znaczące wydłużenie odstępu QT, ciężki i nieleczony bezdech senny, objawową bradykardię w wywiadzie, nawracające omdlenia kardiogenne, niestabilną chorobę niedokrwienną serca, zatrzymanie akcji serca w wywiadzie, chorobę naczyń mózgowych (występującą wcześniej niż 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia), niekontrolowane nadciśnienie tętnicze oraz zaburzenia rytmu serca wymagające stosowania leków przeciwarytmicznych klasy Ia lub III przed rozpoczęciem terapii lekiem powinni skonsultować się z kardiologiem.

Przed rozpoczęciem terapii etrasymodem konieczne jest wykonanie morfologii krwi w celu skontrolowania wyjściowego poziomu limfocytów. Zmniejszenie liczby limfocytów we krwi obwodowej wynika z mechanizmu działania etrasymodu. Taki stan sprzyja rozwojowi zakażeń. Należy wstrzymać się z rozpoczęciem podawania leku u pacjenta u którego stwierdzono aktywne zakażenie. Pacjenci przyjmujący etrasymod powinni zwracać szczególną uwagę na pojawiające się symptomy zakażeń, po to aby jak najwcześniej wdrożyć odpowiednie leczenie i nie dopuścić do rozwoju ciężkich infekcji.

Wskazana jest szczególna ostrożność podczas jednoczesnego stosowania etrasymodu, leków przeciwnowotworowych i/lub immunomodulujących (w tym immunosupresyjnych) ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia zakażeń. 

Należy zwrócić szczególną uwagę na takie objawy jak niedowłady połowicze, zaburzenia czucia, postępujące ubytki funkcji poznawczych, demencję i utratę widzenia, które zwykle mają charakter podostry i świadczą o rozwijającej się chorobie PML (postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia). Przypadki PML były rejestrowane u osób stosujących modulatorami receptorów sfingozyno-1-fosforanu do których należy etrasymod.

Przed rozpoczęciem terapii etrasymodem wskazane jest przyjęcie zaległych szczepień ochronnych, po to aby ograniczyć konieczność szczepień w trakcie kuracji opisywaną substancją leczniczą. Należy unikać stosowania szczepionek zawierających żywe atenuowane drobnoustroje podczas zażywania etrasymodu ze względu na zwiększone ryzyko rozwoju infekcji.

Etrasymod może zakłócać prawidłową pracę wątroby. Przed rozpoczęciem zażywania etrasymodu lekarz powinien zapoznać się z aktualnymi wynikami badania krwi pacjenta z oznaczeniem aktywności aminotransferaz i stężenia
bilirubiny. Stężenia te powinny być oznaczane regularnie w trakcie podawania leku. Należy zwrócić się do lekarza w razie wystąpienia objawów mogących świadczyć o zaburzeniu pracy wątroby. Niepokoić powinno zażółcenie powłok skórnych, zmiany koloru moczu na ciemny, nudności i wymioty, osłabienie organizmu. 

Ze względu na możliwość wystąpienia obrzęku plamki żółtej oka pod wpływem etrasymodu, pacjenci przed rozpoczęciem terapii lekiem powinni zostać poddani badaniu okulistycznemu (w tym badaniu dna oka). Szczególną ostrożność powinny zachować osoby przyjmujące etrasymod i cierpiące na stany zapalne naczyniówki oka, choroby siatkówki oka oraz diabetycy.  

Etrasymod zwiększa ryzyko wystąpienia nowotworów, w tym nowotworów skóry. Podczas zażywania leku należy unikać ekspozycji na światło słoneczne. Pacjenci zażywający etrasymod nie mogą być poddawani leczeniu promieniowaniem UV-B ani fotochemioterapii PUVA.

Przyjmowanie leków z grupy modulatorów receptora S1P w niewielkim stopniu podnosi ryzyko wystąpienia zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (w skrócie PRES). Do objawów PRES należy m.in.  nagły ból głowy często opisywany jako silny i piorunujący, objawy ze strony przewodu pokarmowego tj. nudności i wymioty, stan splątania, drgawki i/lub zaburzenia widzenia. W razie zaobserwowania ww objawów należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem.

Ciężkie choroby układu oddechowego predysponują do wystąpienia zaburzeń oddychania podczas terapii etrasymodem. Wskazana jest ostrożność.

Pacjenci z masą ciała poniżej 40 kg są bardziej narażeni na wystąpienie działań niepożądanych leku (ok. 1,5 raza większa ekspozycja na etrasymod).

Bogatotłuszczowe posiłki (800- 1000 kcal) nie zmieniały farmakokinetyki etrasymodu podczas większości przeprowadzonych badań, jednak możliwe jest wystąpienie nieznacznego opóźnienia wchłaniania substancji leczniczej z przewodu pokarmowego podczas przyjęcia leku razem z pokarmem.

Podczas pierwszych 3 dni terapii etrasymodem wskazane jest przyjmowanie leku z posiłkiem, aby zminimalizować ryzyko wystąpienia bradykardii. Później lek może być połykany niezależnie od dostarczanego pokarmu.

W przypadku skojarzenia etrasymodu z etanolem metabolizm leku może być zmniejszony, tym samym nasilone jest ryzyko wystąpienia działań niepożądanych np. ze strony wątroby.

Etrasymod nie ma wpływu na prowadzenie pojazdów mechanicznych. Ostrożność powinny zachować osoby u których występują zawroty głowy podczas terapii lekiem.

U pacjentów leczonych etrasymodem może wystąpić podwyższona aktywność enzymów wątrobowych (m.in. gamma-
glutamylotransferazy, aminotransferazy alaninowej i asparaginianowej) oraz nieprawidłowy wynik badania czynnościowego wątroby.

Etrasymod jest przeciwwskazany w okresie ciąży oraz dla kobiet w wieku rozrodczym niestosującym skutecznej metody antykoncepcji. Zapobieganie ciąży jest konieczne w trakcie terapii lekiem oraz przez 14 dni po jej zakończeniu, ze względu na utrzymywanie się stężenia etrasymodu w organizmie.

Przed rozpoczęciem leczenia etrasymodem wskazane jest wykonanie testu ciążowego w celu wykluczenia ciąży.

Badania na zwierzętach wykazały szkodliwe działanie substancji leczniczej na płód. Ograniczone dane dotyczące stosowania etrasymodu przez ciężarne kobiety wskazują na to, że lek zwiększa ryzyko nieprawidłowego przebiegu ciąży oraz powstawania wad wrodzonych płodu.

Jeżeli kobieta zajdzie w ciąże podczas przyjmowania etrasymodu należy natychmiast odstawić lek.

Etrasymod nie powinien być przyjmowany przez kobiety karmiące piersią ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa.

W badaniach na szczurach uwidoczniono przenikanie substancji leczniczej do mleka. Lek wykryto w osoczu potomstwa.

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu etrasymodu na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach wykazały niekorzystny wpływ substancji leczniczych na płodność i zdolności reprodukcyjne. Zaobserwowano mniejszą liczbę zagnieżdżeń zarodków oraz większą ich utratę jeszcze przed implantacją.

Przedawkowanie etrasymodu może spowodować spadek ciśnienia tętniczego krwi oraz obniżenie częstości akcji serca (bradykardię).

Pacjenci którzy przyjęli zbyt dużą dawkę substancji leczniczej powinni mieć monitorowaną pracę serca (EKG). W razie konieczności wskazane jest podanie atropiny, która odwraca skutki przedawkowania etrasymodu.

Etrasymod moduluje aktywność receptora sfingozyno-1-fosforanu, oznaczanego skrótem S1P. Lek z różną siłą oddziałuje na poszczególne typy receptora, dlatego jest określany jako modulator selektywny. Etrasymod najsilniej działa na typ 1, 4 i 5 receptora, natomiast jego aktywność wobec S1P3 jest dużo mniejsza (ok. 25-krotnie). Substancja jest aktywna wobec receptora S1P2. Etrasymod w sposób odwracalny zmniejsza uwalnianie limfocytów z narządów limfatycznych, czego efektem jest obniżenie ich ilości we krwi obwodowej. Skutkiem takiego działania jest zmniejszenie migracji limfocytów do jelit i hamowanie rozwoju stanu zapalnego w ich obrębie. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego jest chorobą zapalną jelit, w której stan zapalny błony śluzowej i podśluzowej jest wywołany napływem komórek układu immunologicznego do narządu. U osób ze stwierdzonym colitis ulcerosa stwierdza się szczególnie wysoki poziom limfocytów T w obrębie przewodu pokarmowego. Limfocyty T z kolei obniżają poziom receptorów S1P, co wtórnie nasila ich napływ do jelit. Szczegółowy mechanizm łagodzenia objawów zespołu wrzodziejącego jelita grubego przez etrasymod jest nadal przedmiotem badań.  

Stężenie maksymalne etrasymodu Cmax po doustnym podaniu leku w formie tabletek osiągane jest średnio po 4 godzinach (zakres czasu Tmax oscyluje między 2- 6 godzin).

Średnie maksymalne stężenie etrasymodu Cmax w stanie stacjonarnym wynosi ok. 113 ng/ml.
Wartości Cmax i AUC (pole pod krzywą zależności stężenia leku we krwi od czasu) dla etrasymodu są w przybliżeniu 
proporcjonalne do dawki w zakresie dawek od 0,7 mg do 2 mg.
Stan stacjonarny dla substancji leczniczej osiągany jest w ciągu tygodnia.

Średnia pozorna objętość dystrybucji etrasymodu po podaniu doustnym wynosi 66 litrów. 
Stopień wiązania substancji leczniczej z białkami osocza (głównie albuminami) szacowany jest na 97,9%. 
Dystrybucja ma miejsce głównie w osoczu krwi.

Przemiany metaboliczne etrasymodu polegające na utlenianiu i odwodornieniu (dehydrogenacji) substancji leczniczej zachodzą głównie przy udziale enzymów mikrosomalnych cytochromów CYP2C8, CYP2C9 i CYP3A4, z niewielkim udziałem CYP2C19 i CYP2J2. Etrasymod podlega także koniugacji przy udziale DP-glukuronylotransferaz  (UGT) oraz w mniejszym stopniu- sulfotransferaz.

W osoczu lek znajduje się głównie w postaci niezmienionej ale także metabolitów określanych symbolem M3 i M6.

Średni okres półtrwania etrasymodu w fazie eliminacji wynosi około 30 godzin. Lek eliminowany jest głównie z kałem (ponad 82%), w mniejszym stopniu z moczem (poniżej 5%).

Pozorny klirens substancji po podaniu doustnym w stanie stacjonarnym wynosi około 1 l/h.
Lek w postaci niezmienionej został wykryty jedynie w kale (nie w moczu).