Efawirenz, Efavirenzum - Zastosowanie, działanie, opis
Podstawowe informacje o efawirenzie
- Rok wprowadzenia na rynek
-
1998
- Substancje aktywne
-
efawirenz
- Działanie efawirenzu
-
przeciwwirusowe
- Postacie efawirenzu
-
kapsułki twarde, roztwór doustny, tabletki powlekane
- Układy narządowe
-
układ immunologiczny (odpornościowy)
- Specjalności medyczne
-
Choroby zakaźne i pasożytnicze
- Rys historyczny efawirenzu
-
Efawirenz został wprowadzony do lecznictwa przez firmę Bristol Myers Squibb w 1998 roku w Stanach Zjednoczonych Ameryki Północnej. Od 2016 roku wprowadzono na rynek szereg produktów generycznych.
- Wzór sumaryczny efawirenzu
-
C14H9ClF3NO2
Spis treści
- Wskazania do stosowania efawirenzu
- Dawkowanie efawirenzu
- Przeciwskazania do stosowania efawirenzu
- Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania efawirenzu
- Przeciwwskazania efawirenzu do łączenia z innymi substancjami czynnymi
- Interakcje efawirenzu z innymi substancjami czynnymi
- Interakcje efawirenzu z pożywieniem
- Wpływ efawirenzu na prowadzenie pojazdów
- Inne rodzaje interakcji
- Wpływ efawirenzu na ciążę
- Wpływ efawirenzu na laktację
- Wpływ efawirenzu na płodność
- Skutki uboczne
- Objawy przedawkowania efawirenzu
- Mechanizm działania efawirenzu
- Wchłanianie efawirenzu
- Dystrybucja efawirenzu
- Metabolizm efawirenzu
- Wydalanie efawirenzu
Wskazania do stosowania efawirenzu
Efawirenz jest stosowany do leczenia skojarzonego zakażeń ludzkim wirusem upośledzenia odporności-1 (HIV-1). Wskazany jest dla dzieci w wieku od trzech miesięcy (gdy ich waga przekracza 3,5 kg) oraz młodzieży i dorosłych.
Dawkowanie efawirenzu
O kwalifikacji pacjenta do leczenia decyduje lekarz doświadczony w zakresie leczenia zakażeń wirusem HIV, dobierając dawkę oraz schemat leczenia do konkretnego pacjenta. Równoczesne stosowanie niektórych leków powoduje czasem konieczność modyfikacji wielkości dawki efawirenzu.
Przeciwskazania do stosowania efawirenzu
Przeciwwskazaniami do stosowania efawirenzu są nadwrażliwość na substancję; ciężkie zaburzenia wątroby; jednoczesne stosowanie z terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, midazolamem, triazolamem, pimozydem, beprydylem lub alkaloidami sporyszu (np. ergotaminą, dihydroergotaminą, ergonowiną i metyloergonowiną) ze względu na konkurowanie z nimi o CYP34A, co mogłoby zahamować metabolizm tych leków i powodować zagrożenie wystąpienia ciężkich działań niepożądanych; jednoczesne stosowanie z elbaswirem (EBR) i grazoprewirem (GZR) ze względu na możliwe zmniejszenie stężeń EBR i GZR w osoczu; jednoczesne stosowanie z przetworami dziurawca (Hypericum perforatum) ze względu na możliwość zmniejszenia stężenia efawirenzu w osoczu i osłabienia jego działania terapeutycznego; zaburzenia kardiologiczne oraz przyjmowanie leków proarytmicznych.
Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania efawirenzu
Podczas stosowania efawirenzu w leczeniu zakażeniu wirusem HIV bardzo szybko dochodzi do oporności wirusów. Nie wolno go stosować w monoterapii oraz jako dodatek do już nie skutecznej terapii, dobierając nowy środek antyretrowirusowy należy zbadać jego oporność krzyżową.
Nie zaleca się go stosować z substancjami przeciwwirusowymi jak: emtrycytabina, dizoproksyl tenofowiru, mieszanin welpataswiru/sofosbuwiru/woksilaprewiru i sofosbuwiru/welpataswiru, glekaprewiru/pibrentaswiru.
Nie zaleca się stosowania z przetworami dziurawca oraz miłorzębu.
Skuteczna terapia antyretrowirusowa nie zabezpiecza w 100% przeniesienia wirusa drogą płciową. Powinno stosować się zabezpieczenia mechaniczne jak na przykład prezerwatywa podczas stosunku seksualnego.
Stosowanie odpowiednich leków antyalergicznych może skutecznie zmniejszyć możliwość pojawienia się wysypki, która jest typowym działaniem niepożądanym w pierwszym etapie leczenia efawirenzem. Nie zaleca się stosowania efawirenzu ani innych leków z grupy NNRTI u pacjentów z ciężkimi reakcjami skórnymi w wywiadzie.
Może potęgować objawy depresji oraz nasilać inne zaburzenia psychiczne, nasilać myśli samobójcze itp. Po zaobserwowaniu jakichkolwiek takich objawów należy niezwłocznie udać się po poradę do lekarza.
Należy zachować ostrożność u pacjentów z epizodami drgawkowymi, gdyż efawirenz może nasilić objawy padaczkowe oraz zmniejszyć skuteczne stężenia leków przeciwpadaczkowych we krwi na przykład karbamazepiny.
Należy monitorować parametry pracy wątroby, szczególnie u osób z przebytymi lub istniejącymi jej chorobami.
Należy zachować daleko idącą ostrożność u osób przyjmujących leki wydłużające odcinek QT, gdyż już sam ewawirenz wydłuża taki odstęp, może pojawić się tu częstoskurcz komorowy typu torsade de pointes.
Aby ograniczyć część działań niepożądanych należy go przyjmować na pusty żołądek, najlepiej na noc przed snem.
Leczenie antyretrowirusowe może wiązać się z konsekwencjami zmiany masy ciała oraz parametrów krwi jak stężenie cholesterolu, triglicerydów oraz glukozy we krwi. Należy monitorować te parametry co jakiś czas, zwrócić szczególną uwagę na osoby z zaburzeniami pracy wątroby i nerek.
Przeciwwskazania efawirenzu do łączenia z innymi substancjami czynnymi
W organizmie efawirenz jest induktorem enzymów cytochromu P450 jak CYP3A4, CYP2B6 oraz transportera UGT1A1. Podczas jednoczesnego stosowania efawirenzu z lekami metabolizowanymi przez te enzymy nastąpi spadek stężenia we krwi tych leków, co może przełożyć się na skuteczność terapii. Badania laboratoryjne in vitro pokazały, iż efawirenz może być inhibitorem CYP3A4, a to teoretycznie może być niebezpieczne, szczególnie w pierwszym okresie stosowania leków o wąskim indeksie terapeutycznym, może dojść do zahamowania metabolizmu wielu substancji o silnym działaniu ogólnoustrojowym. Nie należy go stosować jednocześnie z alkaloidami sporyszu oraz ich pochodnymi jak na przykład ergotaminą, dihydroergotaminą, benzodiazepinami jak np. midazolamem, triazolamem oraz innymi lekami np. cyzaprydem, terfenadyną czy astemizolem. Mogą nastąpić zaburzenia rytmu serca, nadmierna sedacja lub depresja oddechowa.
Zwiększenie stężenia efawirenzu we krwi możemy obserwować gdy jest stosowany razem z lekami będącymi inhibitorami CYP3A4 lub CYP2B6 . Nie należy łączyć go na przykład z rytonawirem lub popijać sokiem grapefruitowym. Podczas jednoczesnego podawania z rytonawirem może zwiększyć się częstość występowania działań niepożądanych efawirenzu.
Na zmniejszenie stężenia w osoczu mają wpływ induktory CYP3A4 lub CYP2B6, które są zawarte w przetworach dziurawca (Hypericum perforatum) oraz miłorzębu (Ginkgo bilobae), nie należy ich łączyć.
Nie powinno się łączyć efawirenzu z lekami mogącymi wydłużyć odcinek QT, gdyż może dojść do trudnych do przewidzenia zaburzeń rytmu serca, częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes, znacznego wydłużenia odcinka QT i innych. Należą tu leki z różnych grup jak: leki przeciwarytmiczne, przeciwdepresyjne, niektóre antybiotyki jak makrolidy, fluorochinolony, leki przeciwgrzybiczne z grupy imidazoli i triazoli, niektóre leki przeciwmalaryczne, przeciwhistaminowe oraz metadon.
Jednoczesne stosowanie z elbaswirem, grazoprewirem jest przeciwwskazane gdyż może dojść do indukcji CYP3A4, zmniejszenia ich stężenia w osoczu, a przez to odpowiedzi wirusologicznej.
Możliwe ponowne dostosowanie dawki warfaryny lub acenokumarolu pacjentowi leczonego efawirenzem.
Podczas terapii efawirenzem stosowanie antykoncepcji hormonalnej (doustnej,w postaci injekcji, domacicznej) może być bardzo osłabione, należy rozważyć zastosowanie drugiej, mechanicznej metody antykoncepcji.
Interakcje efawirenzu z innymi substancjami czynnymi
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Klarytromycyna (Clarithromycin) | antybiotyki makrolidowe - makrolidy |
Ryfampicyna (Rifampicin (rifampin)) | antybiotyki - INNE |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Itrakonazol (Itraconazole) | przeciwgrzybicze pochodne triazolu |
Pozakonazol (Posaconazole) | przeciwgrzybicze pochodne triazolu |
Worykonazol (Voriconazole) | przeciwgrzybicze pochodne triazolu |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Karbamazepina (Carbamazepine) | leki przeciwpadaczkowe - blokujące kanały sodowe |
Okskarbazepina (Oxcarbazepine) | leki przeciwpadaczkowe - blokujące kanały sodowe i stabilizujące błony neuronów |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Atorwastatyna (Atorvastatin) | statyny - inhibitory reduktazy HMG-CoA |
Prawastatyna (Pravastatin) | statyny - inhibitory reduktazy HMG-CoA |
Simwastatyna (Simvastatin) | statyny - inhibitory reduktazy HMG-CoA |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Dezogestrel (Desogestrel) | progestageny |
Drospirenon (Drospirenone) | progestageny |
Estriol (Estriol) | estrogeny naturalne i syntetyczne |
Etonogestrel (Etonogestrel) | progestageny |
Etynyloestradiol (Ethinylestradiol) | estrogeny naturalne i syntetyczne |
Lewonorgestrel (Levonorgestrel) | progestageny |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Acenokumarol (Acenocoumarol) | leki przeciwzakrzepowe - antagoniści witaminy K |
Warfaryna (Warfarin) | leki przeciwzakrzepowe - antagoniści witaminy K |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Amitryptylina (Amitriptyline) | TLPD - trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne |
Ciprofloksacyna (Ciprofloxacin) | fluorochinolony |
Cyzapryd (Cisapride) | substancje hamujące perystaltykę jelit o zróżnicowanym mechanizmie działania |
Erytromycyna (Erythromycin) | antybiotyki makrolidowe - makrolidy |
Klarytromycyna (Clarithromycin) | antybiotyki makrolidowe - makrolidy |
Klomipramina (Clomipramine) | TLPD - trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne |
Lewofloksacyna (Levofloxacin) | fluorochinolony |
Metadon (Methadone) | agoniści receptora opioidowego |
Metoprolol (Metoprolol) | antagoniści receptorów beta-1 i beta-2 adrenergicznych |
Moksyfloksacyna (Moxifloxacin) | fluorochinolony |
Norfloksacyna (Norfloxacin) | fluorochinolony |
Ofloksacyna (Ofloxacin) | fluorochinolony |
Pefloksacyna (Pefloxacin) | fluorochinolony |
Roksytromycyna (Roxithromycin) | antybiotyki makrolidowe - makrolidy |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Elbaswir (Elbasvir) | substancje przeciwwirusowe stosowane w HCV |
Grazoprewir (Grazoprevir) | inne substancje przeciwwirusowe działające bezpośrednio na wirusy |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Atazanawir (Atazanavir) | inne substancje przeciwwirusowe działające bezpośrednio na wirusy |
Rytonawir (Ritonavir) | inhibitory proteazy HIV |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Darunawir (Darunavir) | inhibitory proteazy HIV |
Rytonawir (Ritonavir) | inhibitory proteazy HIV |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Indynawir (Indinavir) | inhibitory proteazy HIV |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Lopinawir (Lopinavir) | inhibitory proteazy HIV |
Rytonawir (Ritonavir) | inhibitory proteazy HIV |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Symeprewir (Simeprevir) | substancje przeciwwirusowe stosowane w HCV |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Sofosbuwir (Sofosbuvir) | przeciwwirusowe nukleozydy i nukleotydy |
Welpataswir (Velpatasvir) | substancje przeciwwirusowe stosowane w HCV |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Diltiazem (Diltiazem) | leki blokujące kanały wapniowe - działające na mięsień sercowy |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Felodypina (Felodipine) | leki blokujące kanały wapniowe - działające na naczynia krwionośne |
Werapamil (Verapamil) | leki blokujące kanały wapniowe - działające na mięsień sercowy |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Cyklosporyna (Cyclosporine) | inhibitory kalcyneuryny |
Syrolimus (Sirolimus) | selektywne leki immunosupresyjne |
Takrolimus (Tacrolimus) | inhibitory kalcyneuryny |
Interakcje efawirenzu z pożywieniem
Przyjmowanie efawirenzu z posiłkiem może powodować zwiększenie narażenia na substancję, co z kolei może być przyczyną występowania działań niepożądanych. Z tego powodu efawirenz powinien być przyjmowany na czczo, najlepiej przed snem. Nie wolno go stosować z sokiem grapefruitowym, który obniża aktywność enzymów metabolizujących efawirenz.
Wpływ efawirenzu na prowadzenie pojazdów
Możliwe działania niepożądane efawirenzu takie jak zawroty głowy, zaburzenia koncentracji lub senność mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi maszyn. W razie ich wystąpienia pacjent powinien powstrzymać się od wykonywania czynności wymagających pełnej pełnej koncentracji i sprawności.
Inne rodzaje interakcji
Zwiększenie stężenia efawirenzu we krwi możemy obserwować gdy jest popijany sokiem grapefruitowym, takie połączenie nie jest zalecane.
Wpływ efawirenzu na ciążę
Efawirenzu nie należy stosować w czasie ciąży, jeśli stan pacjentki tego nie wymaga. Przed wdrożeniem efawirenzu do leczenia u pacjentki w wieku rozrodczym powinien być wykonany test ciążowy. W trakcie terapii zalecane jest stosowanie mechanicznych środków antykoncepcyjnych w połączeniu z metodami hormonalnymi, także przez 12 tygodni po zakończeniu przyjmowania efawirenzu ze względu na jego długi okres półtrwania. Odnotowano zgłoszenia zmian odpowiadających wadom cewy nerwowej, która rozwija się w pierwszych 4 tygodniach życia płodowego, choć nie potwierdzono bezpośredniego związku przyczynowego-skutkowego między nimi a przyjmowaniem efawirenzu.
Wpływ efawirenzu na laktację
Efawirenz przenika do mleka kobiecego. Nieznany jest jego wpływ na organizm dziecka. Podczas leczenia należy się powstrzymać od karmienia piersią.
Kobiety zakażone wirusem HIV nie powinny karmić piersią ze względu na ryzyko przeniesienia HIV na dziecko.
Wpływ efawirenzu na płodność
W badaniach na szczurach narażanych na efawirenz w dawkach równoważnych z przyjmowanymi przez ludzi nie stwierdzono negatywnego wpływu na zdolność kojarzenia się czy płodność, jakość nasienia czy rozwój młodych. U potomstwa nie obserwowano też osłabienia zdolności rozrodczych.
Skutki uboczne
- wysypka
- bezsenność
- móżdżkowe zaburzenia koordynacji i równowagi
- zwiększenie aktywności AlAT
- zwiększona aktywność AspAT
- zwiększenie aktywności GGTP
- Zaburzenia uwagi
- Niezwykłe sny
- ból brzucha
- zmęczenie
- zawroty głowy
- wymioty
- świąd
- senność
- nudności
- biegunka
- ból głowy
- depresja
- lęk
- hipertriglicerydemia
- drgawki
- uderzenia gorąca
- zaburzenia koordynacji ruchów
- zaburzenia myślenia
- ataksja
- zawroty głowy pochodzenia błędnikowego
- paranoja
- niewyraźne widzenie
- Niepamięć
- ostre zapalenie wątroby
- chwiejność emocjonalna
- próby samobójcze
- agresja
- euforia
- nadwrażliwość
- myśli samobójcze
- omamy
- pobudzenie
- psychoza
- rumień wielopostaciowy
- mania
- splątanie
- szum w uszach
- hipercholesterolemia
- zapalenie trzustki
- ginekomastia
- zespół Stevensa-Johnsona
- drżenie
- niewydolność wątroby
- urojenia
- dokonane samobójstwo
- nerwica
- fotoalergiczne zapalenie skóry
Działania niepożądane zostały podzielone ze względu na częstotliwość występowania u pacjentów. (Klasyfikacja MdDRA)
- Bardzo często
- (≥1/10)
- Często
- (≥1/100 do <1/10)
- Niezbyt często
- (≥1/1000 do <1/100)
- Rzadko
- (≥1/10 000 do < 1/1000)
- Bardzo rzadko
- (<1/10 000)
- Częstość nieznana
- Nie można ocenić na podstawie dostępnych danych
Objawy przedawkowania efawirenzu
Nie ma swoistego antidotum na efawirenz, u osób, które go przedawkowały obserwowano zaburzenia ze strony układu nerwowego.
Mechanizm działania efawirenzu
Efawirenz należy do niekompetycyjnych nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy wirusa HIV-1 (NNRTI). Nie oddziałuje znacząco odwrotną transkryptazę wirusa HIV-2 ani komórkowe polimerazy DNA. Poprzez ograniczanie ilości wirionów ogranicza postęp zakażenia HIV-1.
Wchłanianie efawirenzu
Po doustnym podaniu stężenie maksymalne we krwi jest osiagane po 3-5 godzinach. Do 1600 mg obserwuje się liniową zależność stężenia od dawki. Powyżej tego progu wchłanianie ulega zmniejszeniu. Stan stacjonarny występuje po 6-7 dobach.
Dystrybucja efawirenzu
Efawirenz niemal całkowicie wiąże się białkami osocza. Stężenie w płynie mózgowo-rdzeniowym wynosi średnio 0,7% stężenia we krwi.
Metabolizm efawirenzu
Efawirenz jest metabolizowany z udziałem cytochromu P450 do hydroksylowanych metabolitów, które następnie są glukuronizowane. Metabolity nie wykazują aktywności farmakologicznej przeciwko HIV-1.
Wydalanie efawirenzu
1/3 dawki efawirenzu usuwana jest z moczem, przy czym tylko około 1% eliminowany jest w postaci niezmienionej.