Eliglustat, Eliglustatum - Zastosowanie, działanie, opis
Podstawowe informacje o eliglustacie
- Rok wprowadzenia na rynek
-
2014
- Substancje aktywne
-
eliglustat
- Działanie eliglustatu
-
hamujące enzym syntazę glukozyloceramidu
- Postacie eliglustatu
-
kapsułki twarde
- Układy narządowe
-
układ krwiotwórczy i krew, układ pokarmowy (trawienny)
- Specjalności medyczne
-
Choroby wewnętrzne
- Rys historyczny eliglustatu
-
Eliglustat został wprowadzony do lecznictwa przez firmę Genzyme decyzją Agencji Żywności i leków (United States FDA, US FDA, Food and Drug Administaration) w 2014 roku. Rok później, w styczniu 2015 roku lek został zatwierdzony przez Europejską Agencję Leków (European Medicines Agency, EMA). Podmiotem odpowiedzialnym była firma farmaceutyczna Genzyme Europe B.V.
- Wzór sumaryczny eliglustatu
-
C23H36N2O4
Spis treści
- Wskazania do stosowania eliglustatu
- Dawkowanie eliglustatu
- Przeciwskazania do stosowania eliglustatu
- Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania eliglustatu
- Przeciwwskazania eliglustatu do łączenia z innymi substancjami czynnymi
- Interakcje eliglustatu z innymi substancjami czynnymi
- Interakcje eliglustatu z pożywieniem
- Interakcje eliglustatu z alkoholem
- Wpływ eliglustatu na prowadzenie pojazdów
- Inne rodzaje interakcji
- Wpływ eliglustatu na ciążę
- Wpływ eliglustatu na laktację
- Wpływ eliglustatu na płodność
- Skutki uboczne
- Objawy przedawkowania eliglustatu
- Mechanizm działania eliglustatu
- Wchłanianie eliglustatu
- Dystrybucja eliglustatu
- Metabolizm eliglustatu
- Wydalanie eliglustatu
Wskazania do stosowania eliglustatu
Eliglustat jest stosowany w terapii osób dorosłych cierpiących na chorobę Gauchera typu 1 z intensywnym (EM), pośrednim (IM) i słabym metabolizmem (PM) CYP2D6. Lek jest inhibitorem syntazy glukozyloceramidu.
Choroba Gauchera (GD, Gaucherdisease) to choroba o podłożu genetycznym, wynikająca z mutacji w genie GBA. Gen ten koduje enzym glukocerebrozydazę, która rozkłada glukozyloceramid. Niedobór glukocerebrozydazy powoduje odkładanie się złogów glukozyloceramidu w komórkach układu siateczkowo-śródbłonkowego w obrębie wątroby, śledziony i szpiku kostnego.
Przed rozpoczęciem terapii eliglustatem konieczne jest wykonanie testu genotypowego, określającego intensywność przemian metabolicznych zachodzących z udziałem enzymów CYP2D6. W zależności od wyników (genotyp EM, IM, PM) dobierane są odpowiednie dawki leku.
Dawkowanie eliglustatu
Eliglustat stosuje się doustnie. Dawkowanie eliglustatu jest zależne od wyników testu genotypowego, określającego szybkość metabolizowania przez CYP2D6. Pacjenci należący do grupy EM oraz IM (szybki metabolizm, średni metabolizm) przyjmują lek w dawce 168 mg na dobę. Zwykle stosowana dawka dobowa dla osób PM (wolny metabolizm) to 64 mg.
Lek można przyjmować niezależnie od spożywanych posiłków.
Nie określono profilu bezpieczeństwa eliglustatu dla dzieci i młodzieży. Dawkowanie dla osób w podeszłym wieku nie odbiega od dawek zwykle stosowanych u pacjentów dorosłych.
Dawka stosowana w leczeniu zależna jest od chorób towarzyszących (zaburzona praca nerek, niewydolność wątroby). Osoby z wolnym i średnim tempem metabolizmu przy udziale CYP2D6, cierpiące na zaburzenia czynności nerek nie powinny stosować eliglustatu. Pacjenci określani jako EM (szybki metabolizm) nie muszą mieć modyfikowanych dawek leku, chyba że występuje u nich schyłkowa niewydolność nerek. W takiej sytuacji nie jest zalecane przyjmowanie eliglustatu.
Przeciwskazania do stosowania eliglustatu
Eliglustatu nie mogą stosować osoby wykazujące nadwrażliwość na lek oraz pacjenci cierpiący na ciężkie zaburzenia czynności wątroby, należący do grupy EM (osób o szybkim metabolizmie z udziałem izoenzymu CYP2D6 według testu genotypowego).
Eliglustat jest przeciwwskazany dla osób o średnim oraz szybkim metabolizmie z udziałem izoenzymów CYP2D6, u których prowadzona jest terapia lekami hamującymi układy izoenzymów CYP2D6 oraz CYP3A.
Eliglustatu nie mogą stosować osoby o wolnym metabolizmie z udziałem izoenzymów CYP2D6 stosujący silny inhibitor CYP3A.
Nie zalecane jest stosowanie eliglustatu o osób określanych jako URM (ultra-rapid metaboliser) oraz u pacjentów o nieokreślonym metabolizmie z udziałem izoenzymu CYP2D6.
Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania eliglustatu
Rozpoczęcie terapii eliglustatem musi być poprzedzone testem genowym który określi szybkość przemian metabolicznych przy udziale izoenzymu CYP2D6. Nie należy stosować leku u pacjentów bez określonego metabolizmu z udziałem izoenzymu CYP2D6.
Należy zachować ostrożność podczas terapii eliglustatem u osób cierpiących na choroby serca, stosujących leki przeciwarytmiczne klasy Ia i III oraz u pacjentów z chorobami serca w wywiadzie (np. przebyty zawał mięśnia sercowego). Lek może wydłużać odstępy w badaniu EKG.
Należy zachować ostrożność u osób cierpiących na schyłkową niewydolność nerek (ESRD, end-stage renal disease) oraz zaburzenia czynności wątroby. W takich przypadkach należy rozważyć zasadność rozpoczynania leczenia eliglustatem.
Leki pobudzające układ izoenzymów CYP3A mogą zmniejszać efekt terapeutyczny eliglustatu.
Przeciwwskazania eliglustatu do łączenia z innymi substancjami czynnymi
Eliglustat jest przeciwwskazany dla osób o średnim (IM) oraz szybkim (EM) metabolizmie z udziałem izoenzymów CYP2D6, u których prowadzona jest terapia lekami hamującymi układy izoenzymów CYP2D6 oraz CYP3A.
Eliglustatu nie mogą stosować osoby o wolnym metabolizmie (PM) z udziałem izoenzymów CYP2D6 stosujący silny inhibitor CYP3A.
Interakcje eliglustatu z innymi substancjami czynnymi
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Abatacept (Abatacept) | przeciwciała monoklonalne - immunosupresyjne |
Adalimumab (Adalimumab) | przeciwciała monoklonalne - immunosupresyjne |
Anakinra (Anakinra) | inhibitory interleukiny |
Golimumab (Golimumab) | przeciwciała monoklonalne - przeciwreumatyczne |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Acebutolol (Acebutolol) | antagoniści receptorów beta 1 oraz rozszerzające naczynia obwodowe |
Amantadyna (Amantadine) | antagoniści receptora NMDA |
Antazolina (Antazoline) | antagoniści receptorów histaminowych H1 z działaniem ośrodkowym |
Atropina (Atropine) | antagoniści receptora muskarynowego |
Betaksolol (Betaxolol) | antagoniści receptorów beta-1 i beta-2 adrenergicznych |
Bilastyna (Bilastine) | antagoniści receptorów histaminowych H1 bez działania ośrodkowego |
Desloratadyna (Desloratadine) | antagoniści receptorów histaminowych H1 bez działania ośrodkowego |
Dimenhydrynat (Dimenhydrinate) | antagoniści receptorów histaminowych H1 z działaniem ośrodkowym |
Ergotamina (Ergotamine) | alkaloidy sporyszu |
Erytromycyna (Erythromycin) | antybiotyki makrolidowe - makrolidy |
Esmolol (Esmolol) | antagoniści receptorów beta-1 i beta-2 adrenergicznych |
Fluorouracyl (Fluorouracil) | antymetabolity pirymidyny |
Formoterol (Formoterol) | agoniści receptorów beta-2 adrenergicznych |
Goserelina (Goserelin) | inne leki hormonalne |
Hydrochlorotiazyd (Hydrochlorothiazide) | leki moczopędne, diuretyk - tiazydy i tiazydopodobne |
Indapamid (Indapamide) | sulfonamidy |
Ketokonazol (Ketoconazole) | przeciwgrzybicze pochodne imidazolu |
Ketotifen (Ketotifen) | antagoniści receptorów histaminowych H1 z działaniem ośrodkowym |
Klemastyna (Clemastine) | antagoniści receptorów histaminowych H1 z działaniem ośrodkowym |
Kwas ibandronowy (Ibandronic acid) | bisfosfoniany |
Lamotrygina (Lamotrigine) | leki przeciwpadaczkowe - blokujące kanały sodowe i stabilizujące błony neuronów |
Lewofloksacyna (Levofloxacin) | fluorochinolony |
Nitrendypina (Nitrendipine) | leki blokujące kanały wapniowe - działające na naczynia krwionośne |
Ofloksacyna (Ofloxacin) | fluorochinolony |
Salbutamol (Salbutamol) | agoniści receptorów beta-2 adrenergicznych |
Salmeterol (Salmeterol) | agoniści receptorów beta-2 adrenergicznych |
Werapamil (Verapamil) | leki blokujące kanały wapniowe - działające na mięsień sercowy |
Węglan litu (Lithium carbonate) | neuroleptyki atypowe |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Acetazolamid (Acetazolamide) | inhibitory anhydrazy węglanowej |
Amfoterycyna B (Amphotericin b) | antybiotyki przeciwgrzybicze |
Atenolol (Atenolol) | antagoniści receptorów beta 1 oraz rozszerzające naczynia obwodowe |
Azelastyna (Azelastine) | antagoniści receptorów histaminowych H1 bez działania ośrodkowego |
Bosutinib (Bosutinib) | inhibitory kinazy białkowej |
Bromokryptyna (Bromocriptine) | agoniści receptorów dopaminowych |
Celekoksyb (Celecoxibum) | NLPZ hamujące wybiórczo COX-2 - koksyby |
Detreomycyna (Chloramfenikol) (Chloramphenicol) | antybiotyki - INNE |
Chlorpromazyna (Chlorpromazine) | neuroleptyki klasyczne - pochodne fenotiazyny |
Witamina D (Cholekalcyferol) (Cholecalciferol) | witamina D i jej pochodne |
Ciprofloksacyna (Ciprofloxacin) | fluorochinolony |
Citalopram (Citalopram) | SSRI - selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny |
Cyklosporyna (Cyclosporine) | inhibitory kalcyneuryny |
Danazol (Danazol) | testosteron i pochodne |
Diazepam (Diazepam) | BZD - benzodiazepiny |
Dihydroergotamina (Dihydroergotamine) | inne substancje przeciwmigrenowe |
Diltiazem (Diltiazem) | leki blokujące kanały wapniowe - działające na mięsień sercowy |
Doksepina (Doxepin) | TLPD - trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne |
Duloksetyna (Duloxetine) | SNRI - inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny i serotoniny, bez działania na receptory |
Flukonazol (Fluconazole) | przeciwgrzybicze pochodne triazolu |
Flunaryzyna (Flunarizine) | inne substancje działające na układ nerwowy |
Flutikazon (Fluticasone) | glikokortykosteroidy |
Fluwastatyna (Fluvastatin) | statyny - inhibitory reduktazy HMG-CoA |
Kapsaicyna (Capsaicin) | inne substancje stosowane w terapii bólu (przebiwbólowe) o zróżnicowanym mechanizmie działania |
Karwedilol (Carvedilol) | antagoniści receptorów beta-1 i beta-2 adrenergicznych |
Klarytromycyna (Clarithromycin) | antybiotyki makrolidowe - makrolidy |
Klobazam (Clobazam) | BZD - benzodiazepiny |
Kolchicyna (Colchicine) | substancje niewpływające na metabolizm kwasu moczowego (przeciw dnie moczanowej) |
Lansoprazol (Lansoprazole) | IPP - inhibitory pompy protonowej |
Loperamid (Loperamide) | leki przeciwbiegunkowe |
Lowastatyna (Lovastatin (monacolin k, mevinolin)) | statyny - inhibitory reduktazy HMG-CoA |
Metoprolol (Metoprolol) | antagoniści receptorów beta-1 i beta-2 adrenergicznych |
Midazolam (Midazolam) | BZD - benzodiazepiny |
Omeprazol (Omeprazole) | IPP - inhibitory pompy protonowej |
Paroksetyna (Paroxetine) | SSRI - selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny |
Pregabalina (Pregabalin) | leki przeciwpadaczkowe - analogi GABA |
Ranitydyna (Ranitidine) | antagoniści receptorów histaminowych H2 |
Sotalol (Sotalol) | antagoniści receptorów beta-1 i beta-2 adrenergicznych |
Tamoksyfen (Tamoxifen) | SERM - selektywne modulatory receptora estrogenowego |
Terbinafina (Terbinafine) | inne substancje przeciwgrzybicze |
Tiklopidyna (Ticlopidine) | leki przeciwzakrzepowe - inhibitory agregacji płytek |
Haloperidol (Haloperidol) | neuroleptyki klasyczne - pochodne butyrofenonu |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Bisoprolol (Bisoprolol) | antagoniści receptorów beta 1 oraz rozszerzające naczynia obwodowe |
Escitalopram (Escitalopram) | SSRI - selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny |
Fluoksetyna (Fluoxetine) | SSRI - selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny |
Sitagliptyna (Sitagliptin) | doustne leki przeciwcukrzycowe - gliptyny - inhibitor peptydazy dipeptydylowej IV (DPP-4) |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Buspiron (Buspirone) | leki przeciwlękowe wpływające na przekaźnictwo serotoninergiczne |
Cilostazol (Cilostazol) | leki przeciwzakrzepowe - inhibitory agregacji płytek |
Dekstrometorfan (Dextromethorphan) | substancje przeciwkaszlowe działające ośrodkowo |
Klonidyna (Clonidine) | agoniści receptora imidazolowego |
Metoklopramid (Metoclopramide) | prokinetyki o zróżnicowanym mechanizmie działania |
Mianseryna (Mianserin) | substancje przeciwdepresyjne o innym mechanizmie działania |
Nebiwolol (Nebivolol) | antagoniści receptorów beta 1 oraz rozszerzające naczynia obwodowe |
Progesteron (Progesterone) | progesteron i gestageny |
Selegilina (Selegiline) | IMAO - inhibitory monoaminooksydazy |
Sertralina (Sertraline) | SSRI - selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny |
Sildenafil (Sildenafil) | inhibitory fosfodieasterazy V - PDE5 |
Simwastatyna (Simvastatin) | statyny - inhibitory reduktazy HMG-CoA |
Tamsulozyna (Tamsulosin) | antagoniści receptorów alfa-1 adrenergicznych |
Zolpidem (Zolpidem) | niebenzodiazepinowe leki nasenne |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Digoksyna (Digoxin) | glikozydy nasercowe |
Prednizolon (Prednisolone) | glikokortykosteroidy |
Interakcje eliglustatu z pożywieniem
Podczas leczenia eliglustatem należy zrezygnować ze spożywania grejpfrutów oraz picia soku grejpfrutowego. Grejpfrut hamuje przemiany metaboliczne eliglustatu, które częściowo zachodzą przy udziale CYP3A4.
Interakcje eliglustatu z alkoholem
Alkohol spowalnia przemiany metaboliczne eliglustatu i może nasilać działania niepożądane leku.
Wpływ eliglustatu na prowadzenie pojazdów
Eliglustat nie wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych, w tym samochodów.
Inne rodzaje interakcji
Medyczna marihuana spowalnia metabolizm eliglustatu.
Olejek miętowy oraz ziele dziurawca zwyczajnego Hypericum perforatum spowalniają przemiany metaboliczne eliglustatu.
Wpływ eliglustatu na ciążę
Brak jest badań z udziałem kobiet ciężarnych, które opisują wpływ eliglustatu na płód. Badania z wykorzystaniem zwierząt laboratoryjnych nie wykazały szkodliwego działania leku na płody zwierzęce.
Wpływ eliglustatu na laktację
Badania z wykorzystaniem zwierząt laboratoryjnych wykazały przenikanie eliglustatu do mleka samic. Brak jest analogicznych badań u ludzi, z tego powodu należy rozważyć czy korzyści dla matki przewyższają ewentualne ryzyko dla płodu.
Wpływ eliglustatu na płodność
Badania z wykorzystaniem zwierząt laboratoryjnych wykazały hamujący wpływ eliglustatu na proces powstawania i dojrzewania plemników (spermatogeneza). Lek powodował hipoplazję jąder szczurów i uszkodzenie nabłonka plemnikotwórczego. Miało to miejsce przy zastosowaniu dawek 10 krotnie przewyższających ekspozycję u ludzi w przeliczeniu na kilogram masy ciała.
Skutki uboczne
- biegunka
- ból głowy
- bóle nadbrzusza
- kołatanie serca
- niestrawność
- nudności
- wzdęcia
- zapalenie żołądka
- zaparcia
- zawroty głowy
- zmęczenie
- ból brzucha
- ból stawów
- refluks żołądkowo-przełykowy
Działania niepożądane zostały podzielone ze względu na częstotliwość występowania u pacjentów. (Klasyfikacja MdDRA)
- Bardzo często
- (≥1/10)
- Często
- (≥1/100 do <1/10)
- Niezbyt często
- (≥1/1000 do <1/100)
- Rzadko
- (≥1/10 000 do < 1/1000)
- Bardzo rzadko
- (<1/10 000)
- Częstość nieznana
- Nie można ocenić na podstawie dostępnych danych
Objawy przedawkowania eliglustatu
Objawami przedawkowania eliglustatu są zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty) oraz ośrodkowego układu nerwowego (zawroty głowy i zaburzenia równowagi). Dodatkowo mogą wystąpić zaburzenia rytmu serca (bradykardia) i niedociśnienie.
Mechanizm działania eliglustatu
Eliglustat hamuje enzym syntazę glukozyloceramidu w sposób silny i swoisty. Lek działa na zasadzie hamowania tworzenia cząsteczki glukozyloceramidu, przez co ogranicza proces kumulacji tego związku w organizmie. Jest to tak zwana terapia SRT (substrate reduction therapy). Eluglustat jest wskazany do długotrwałego leczenia choroby Gauchera typu 1.
Wchłanianie eliglustatu
Biodostępność eliglustatu po podaniu doustnym wynosi około 5%. Lek ulega efektowi pierwszego przejścia przez wątrobę. Eliglustat osiąga maksymalne stężenie w surowicy krwi po około 90- 180 minutach. Posiłki nie mają istotnego klinicznie wpływu na proces wchłaniania leku.
Dystrybucja eliglustatu
Eliglustat wiąże się z białkami osocza w granicach 76-83%. Objętość dystrybucji dla pacjentów określanych jako EM (extensive metabolizers) wynosi 835 l. Lek w znacznym stopniu przenika do tkanek.
Metabolizm eliglustatu
Eliglustat jest metabolizowany przez układy izoenzymów CYP2D6 oraz CYP3A4. Produkty przemian metabolicznych leku są nieaktywne farmakologicznie. Metabolizm leku obejmuje reakcje utleniania grupy oktanoilowej oraz grupy funkcyjnej 2,3-dihydro-1,4-benzodioksanowej cząsteczki leku.
Wydalanie eliglustatu
Okres półtrwania dla osób szybko metabolizujących EM (extensive metabolizers) wynosi 6,5 godziny, natomiast dla osób określanych jako PM (poor metabolizers) 8,9 godziny.
Lek jest eliminowany z organizmu w postaci metabolitów wraz z moczem (około 42% dawki) i kałem (około 52% dawki).