Metotreksat, Methotrexatum - Zastosowanie, działanie, opis
Podstawowe informacje o metotreksacie
- Rok wprowadzenia na rynek
-
1953
- Substancje aktywne
-
metotreksat
- Działanie metotreksatu
-
immunosupresyjne (zmniejsza odporność), przeciwnowotworowe (cytostatyczne, cytotoksyczne)
- Postacie metotreksatu
-
koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, roztwór do wstrzykiwań, roztwór doustny, tabletki
- Układy narządowe
-
powłoka wspólna (skóra i błony śluzowe), układ immunologiczny (odpornościowy), układ limfatyczny (chłonny), układ pokarmowy (trawienny), układ połączeń kości (stawy i jego elementy)
- Specjalności medyczne
-
Dermatologia i wenerologia, Immunologia kliniczna, Onkologia kliniczna, Reumatologia
- Rys historyczny metotreksatu
-
Metotreksat został zsyntetyzowany w latach 40 XX wieku w trakcie badań nad leczeniem ostrej białaczki. Odkryte właściwości metotreksatu pozwoliły na zastosowanie go w wielu chorobach nowotworowych. W kolejnych latach zaobserwowano u pacjentów onkologicznych korzystny wpływ leku na choroby współistniejące, takie jak reumatoidalne zapalenie stawów czy łuszczyca, co spowodowało wprowadzenie leku do dermatologii i reumatologii.
- Wzór sumaryczny metotreksatu
-
C20H22N8O5
Spis treści
- Wybrane produkty lecznicze dopuszczone do obrotu w RP zawierające metotreksat
- Wskazania do stosowania metotreksatu
- Dawkowanie metotreksatu
- Przeciwskazania do stosowania metotreksatu
- Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania metotreksatu
- Przeciwwskazania metotreksatu do łączenia z innymi substancjami czynnymi
- Interakcje metotreksatu z innymi substancjami czynnymi
- Interakcje metotreksatu z pożywieniem
- Interakcje metotreksatu z alkoholem
- Wpływ metotreksatu na prowadzenie pojazdów
- Inne rodzaje interakcji
- Wpływ metotreksatu na ciążę
- Wpływ metotreksatu na laktację
- Wpływ metotreksatu na płodność
- Skutki uboczne
- Inne możliwe skutki uboczne
- Objawy przedawkowania metotreksatu
- Mechanizm działania metotreksatu
- Wchłanianie metotreksatu
- Dystrybucja metotreksatu
- Metabolizm metotreksatu
- Wydalanie metotreksatu
Wybrane produkty lecznicze dopuszczone do obrotu w RP zawierające metotreksat
Wskazania do stosowania metotreksatu
Metotreksat jest stosowany w ciężkiej postaci uogólnionej łuszczycy pospolitej (w tym w łuszczycowym zapaleniu stawów), w chorobach autoimmunologicznych (np. reumatoidalne zapalenie stawów, młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów), w ostrych białaczkach i nowotworach złośliwych (np. narządów płciowych, głowy, szyi, pęcherza moczowego, płuc, mięsakach kości). Innym wskazaniem do stosowania leku są łagodne bądź umiarkowane postacie choroby Leśniewskiego-Crohna - w monoterapii lub w skojarzeniu z glikokortykosteroidami u pacjentów z opornością lub nietolerancją na tiopuryny.
Dawkowanie metotreksatu
Dawka stosowana w leczeniu zależna jest od jednostki chorobowej, wieku, masy ciała, chorób towarzyszących (zaburzona praca nerek, niewydolność wątroby) itp.
Metotreksat stosuje się doustnie, domięśniowo, dożylnie, dokanałowo, dotętniczo, podskórnie.
Podanie doustne (tabletki, roztwór doustny)
Metotreksat należy przyjmować raz na tydzień, na czczo, bezpośrednio przed posiłkiem (roztwór doustny niezależnie od posiłku). Alternatywny schemat leczenia to przyjęcie leku w mniejszych dawkach w odpowiednich odstępach czasowych zgodnie z zaleceniami lekarza. Maksymalna dawka tygodniowa metotreksatu to 25 mg.
Podanie domięśniowe, dożylne, dokanałowe, dotętnicze, podskórne
Maksymalna dawka metotreksatu w przypadku podania dokanałowego to 15 mg. W przypadku pozostałych dróg podania ustalane jest indywidualne dawkowanie w oparciu o masę ciała lub powierzchnię ciała pacjenta. Dawki powyżej 100 mg podawane są zwykle we wlewie dożylnym przez okres maksymalnie 24 h.
Maksymalne dawki tygodniowe metotreksatu stosowane doustnie, podskórnie lub domięśniowo u dzieci i młodzieży poniżej 16 roku życia w przypadku młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów to 20 mg/m2 powierzchni ciała.
Nie jest zalecane stosowanie metotreksatu u dzieci poniżej 3 roku życia, ponieważ brakuje danych o bezpieczeństwie i skuteczności leku w tej grupie pacjentów.
Przeciwskazania do stosowania metotreksatu
Przeciwwskazaniem są nadwrażliwość na metotreksat, ciężkie zaburzenia czynności wątroby, nerek, układu krwiotwórczego, zmiany w składzie krwi (np. leukopenia, trombocytopenia), znaczny spadek odporności, ciężkie zakażenia typu gruźlica lub zakażenie HIV, nadużywanie alkoholu, czynna choroba wrzodowa żołądka lub dwunastnicy, stany zapalne błony śluzowej jamy ustnej, ciąża i okres karmienia piersią, a także świeże rany chirurgiczne.
Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania metotreksatu
Należy poinformować pacjenta o ryzyku wystąpienia objawów toksycznego działania metotreksatu na wczesnym etapie leczenia.
Pacjent musi być poddawany regularnym badaniom labolatoryjnym. Istotne zmniejszenie liczby leukocytów lub trombocytów wymaga przerwania leczenia.
U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek należy uwzględnić opóźnioną eliminację leku przy ustalaniu dawkowania.
Szczególnej ostrożności wymagają osoby z obniżonymi wartościami wskaźników hematologicznych (zwłaszcza, gdy wcześniej stosowane było leczenie przeciwnowotworowe), z cukrzycą typu I, w podeszłym wieku, dzieci, osoby z zaburzoną czynnością płuc, z wrzodem trawiennym, z owrzodzeniem jamy ustnej, z biegunką i wrzodziejącym zapaleniem okrężnicy.
U osób z nieaktywnym, przewlekłym zakażeniem istnieje ryzyko uaktywnienia choroby.
U pacjentów onkologicznych leczonych metotreksatem odnotowano przypadki uszkodzenia mózgu (encefalopatii/leukoencefalopatii).
W przypadku odwodnienia wzrasta stężenie leku w surowicy krwi i ryzyko działania toksycznego, co wymaga przerwania stosowania metotreksatu do czasu wyrównania ilości wody i elektrolitów w organizmie.
W przypadku patologicznej kumulacji płynów w jamie ciała wydłużeniu ulega okres półtrwania leku, co wskazuje na konieczność zastosowania drenażu przed przystąpieniem do leczenia lub całkowitej zmiany leczenia.
Pierwszym objawem toksycznego działania metotreksatu na przewód pokarmowy są stany zapalne w obrębię jamy ustnej, które wskazują na konieczność przerwania leczenia metotreksatem (ryzyko śmierci na skutek perforacji jelit).
Gdy wskazaniem do stosowania leku jest reumatoidalne zapalenie stawów istnieje zwiększone ryzyko toksycznego działania na układ oddechowy. Pojawienie się suchego kaszlu lub duszności wymaga konsultacji z lekarzem.
Podczas stosowania metotreksatu odnotowano przypadki ciężkich reakcji skórnych, które mogą prowadzić do zgonu (zespół Stevensa-Johnsona, zespół Lyella).
U pacjentów otrzymujących małe dawki metotreksatu opisywano częstsze przypadki występowania chłoniaków.
Pacjenci leczeni metotreksatem wymagają stałego monitorowania wpływu leku na wątrobę. Utrzymująca się zwiększona aktywność enzymów wątrobowych wskazuje na konieczność rozważenia zmniejszenia dawki lub całkowitego przerwania terapii.
Stosując metotreksat należy wdrożyć suplementację kwasem foliowym, aby ograniczyć toksyczność metotreksatu.
Przeciwwskazania metotreksatu do łączenia z innymi substancjami czynnymi
Stosując metotreksat przeciwwskazane są jednoczesne szczepienia żywymi szczepionkami, a także przyjmowanie innych leków działających hepatotoksycznie (np. leflunomid).
Interakcje metotreksatu z innymi substancjami czynnymi
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Adapalen (Adapalene) | substancje czynne stosowane w dermatologii |
Azatiopryna (Azathioprine) | inne leki immunosupresyjne |
Izotretynoina (Izotretinoina) (Isotretinoin) | retinoidy i pochodne |
Leflunomid (Leflunomide) | selektywne leki immunosupresyjne |
Sulfasalazyna (Sulfasalazine) | pochodne kwasu aminosalicylowego |
Tazaroten (Tazarotene) | retinoidy i pochodne |
Tretinoina (Tretinoin) | retinoidy i pochodne |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Acetazolamid (Acetazolamide) | inhibitory anhydrazy węglanowej |
Akarboza (Acarbose) | doustne leki przeciwcukrzycowe - inhibitory alfa-glukozydazy |
Alprazolam (Alprazolam) | BZD - benzodiazepiny |
Amoksycylina (Amoxicillin) | penicyliny wrażliwe na beta-laktamazę |
Ampicylina (Ampicillin) | penicyliny wrażliwe na beta-laktamazę |
Benzylopenicylina benzatynowa (Benzathine benzylpenicillin) | penicyliny wrażliwe na beta-laktamazę |
Benzylopenicylina potasowa (Benzylpenicillin potassium) | penicyliny wrażliwe na beta-laktamazę |
Benzylopenicylina prokainowa (Procaine benzylpenicillin) | penicyliny wrażliwe na beta-laktamazę |
Detreomycyna (Chloramfenikol) (Chloramphenicol) | antybiotyki - INNE |
Chlorotetracyklina (Chlortetracycline) | antybiotyki tetracyklinowe - tetracykliny |
Cyklofosfamid (Cyclophosphamide) | cytostatyki alkilujące |
Dezogestrel (Desogestrel) | progestageny |
Diazepam (Diazepam) | BZD - benzodiazepiny |
Doksorubicyna (Doxorubicin) | antybiotyki cytostatyczne |
Doksycyklina (Doxycycline) | antybiotyki tetracyklinowe - tetracykliny |
Drospirenon (Drospirenone) | progestageny |
Eksenatyd (Exenatide) | analogi glukagonopodobnego peptydu-1 GLP-1 |
Eplerenon (Eplerenone) | leki moczopędne, diuretyki - oszczędzające potas - antagoniści aldosteronu |
Estazolam (Estazolam) | BZD - benzodiazepiny |
Etynyloestradiol (Ethinylestradiol) | estrogeny naturalne i syntetyczne |
Fenobarbital (Luminal) (Phenobarbital) | inne leki przeciwpadaczkowe |
Fenoksymetylopenicylina (penicylina fenoksymetylowa) (Phenoxymethylpenicillin) | penicyliny wrażliwe na beta-laktamazę |
Fenylobutazon (Phenylbutazone) | NLPZ hamujące nieswoiście COX-1 i COX-2 oraz paracetamol |
Fenytoina (Phenytoin) | leki przeciwpadaczkowe - blokujące kanały sodowe i stabilizujące błony neuronów |
Furosemid (Furosemide) | leki moczopędne, diuretyk - pętlowe |
Gestoden (Gestodene) | progestageny |
Gliklazyd (Gliclazide) | doustne leki przeciwcukrzycowe - pochodne sulfonylomocznika |
Glikwidon (Gliquidone) | doustne leki przeciwcukrzycowe - pochodne sulfonylomocznika |
Glimepiryd (Glimepiride) | doustne leki przeciwcukrzycowe - pochodne sulfonylomocznika |
Glipizyd (Glipizide) | doustne leki przeciwcukrzycowe - pochodne sulfonylomocznika |
Hydrochlorotiazyd (Hydrochlorothiazide) | leki moczopędne, diuretyk - tiazydy i tiazydopodobne |
Kloksacylina (Cloxacillin) | penicyliny oporne na beta-laktamazę |
Kwas acetylosalicylowy (Acetylsalicylic acid) | leki przeciwzakrzepowe - inhibitory agregacji płytek |
Kwas p-aminosalicylowy (PAS) (Aminosalicylic acid) | substancje stosowane w leczeniu gruźlicy |
Kwas salicylowy (Salicylic acid) | NLPZ hamujące nieswoiście COX-1 i COX-2 oraz paracetamol |
Lewonorgestrel (Levonorgestrel) | progestageny |
Linagliptyna (Linagliptin) | doustne leki przeciwcukrzycowe - gliptyny - inhibitor peptydazy dipeptydylowej IV (DPP-4) |
Liraglutyd (Liraglutide) | analogi glukagonopodobnego peptydu-1 GLP-1 |
Nateglinid (Nateglinide) | doustne leki przeciwcukrzycowe - INNE |
Norelgestromin (Norelgestromin) | progestageny |
Oksytetracyklina (Oxytetracycline) | antybiotyki tetracyklinowe - tetracykliny |
Pioglitazon (Pioglitazone) | doustne leki przeciwcukrzycowe - INNE |
Piperacylina (Piperacillin) | penicyliny o szerokim spektrum działania |
Repaglinid (Repaglinide) | doustne leki przeciwcukrzycowe - glinidy |
Saksagliptyna (Saxagliptin) | doustne leki przeciwcukrzycowe - gliptyny - inhibitor peptydazy dipeptydylowej IV (DPP-4) |
Salicylamid (Salicylamide) | NLPZ hamujące silniej COX-2 niż COX-1 |
Salicylan choliny (Choline salicylate) | NLPZ hamujące nieswoiście COX-1 i COX-2 oraz paracetamol |
Salicylan dietyloaminy (Diethylamine salicylate) | inne leki przeciwbólowe i przeciwgorączkowe |
Sitagliptyna (Sitagliptin) | doustne leki przeciwcukrzycowe - gliptyny - inhibitor peptydazy dipeptydylowej IV (DPP-4) |
Spironolakton (Spironolactone) | leki moczopędne, diuretyki - oszczędzające potas - antagoniści aldosteronu |
Sulfacetamid (Sulfacetamide) | sulfonamidy |
Kotrimoksazol (Sulfametoksazol+Trimetoprim) (Co-trimoxazole (sulfamethoxazole+trimethoprim)) | sulfonamidy i trimetoprim |
Sulfasalazyna (Sulfasalazine) | pochodne kwasu aminosalicylowego |
Sulfatiazol (Sulfathiazole) | sulfonamidy |
Tetracyklina (Tetracyline) | antybiotyki tetracyklinowe - tetracykliny |
Torasemid (Torasemide) | leki moczopędne, diuretyk - pętlowe |
Wildagliptyna (Vildagliptin) | doustne leki przeciwcukrzycowe - gliptyny - inhibitor peptydazy dipeptydylowej IV (DPP-4) |
Glibenklamid (Glibenclamide) | doustne leki przeciwcukrzycowe - pochodne sulfonylomocznika |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Celekoksyb (Celecoxibum) | NLPZ hamujące wybiórczo COX-2 - koksyby |
Ciprofloksacyna (Ciprofloxacin) | fluorochinolony |
Deksketoprofen (Dexketoprofen) | NLPZ hamujące nieswoiście COX-1 i COX-2 oraz paracetamol |
Etorykoksyb (Etoricoxib) | NLPZ hamujące wybiórczo COX-2 - koksyby |
Indometacyna (Indomethacin) | NLPZ hamujące nieswoiście COX-1 i COX-2 oraz paracetamol |
Ketoprofen (Ketoprofen) | NLPZ hamujące nieswoiście COX-1 i COX-2 oraz paracetamol |
Kwas acetylosalicylowy (Acetylsalicylic acid) | leki przeciwzakrzepowe - inhibitory agregacji płytek |
Lewetiracetam (Lewetyracetam) (Levetiracetame) | leki przeciwpadaczkowe - blokery kanałów wapniowych |
Nabumeton (Nabumetone) | NLPZ hamujące silniej COX-2 niż COX-1 |
Naproksen (Naproxen) | NLPZ hamujące nieswoiście COX-1 i COX-2 oraz paracetamol |
Nimesulid (Nimesulide) | NLPZ hamujące silniej COX-2 niż COX-1 |
Omeprazol (Omeprazole) | IPP - inhibitory pompy protonowej |
Pantoprazol (Pantoprazole) | IPP - inhibitory pompy protonowej |
Parekoksyb (Parecoxib) | NLPZ hamujące wybiórczo COX-2 - koksyby |
Diklofenak (Diclofenac) | NLPZ hamujące nieswoiście COX-1 i COX-2 oraz paracetamol |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Teofilina (Theophylline) | metyloksantyny - blokery adenozyny i fosfodiesterazy |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Merkaptopuryna (Mercaptopurine) | antymetabolity, analogi puryn |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Winblastyna (Vinblastine) | alkaloidy barwinka (Vinca) i analogi |
Winkrystyna (Vincristine) | alkaloidy barwinka (Vinca) i analogi |
Winorelbina (Vinorelbine) | alkaloidy barwinka (Vinca) i analogi |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Asparaginaza (Asparaginase) | inne cytostatyki pochodzenia naturalnego |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Cytarabina (Cytarabine) | antymetabolity pirymidyny |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Cisplatyna (Cisplatin) | inne leki przeciwnowotworowe |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Amiodaron (Amiodarone) | leki przeciwarytmiczne - klasa III |
Interakcje metotreksatu z pożywieniem
Należy unikać spożywania napojów z dużą zawartością teofiliny lub kofeiny, które mogą zmniejszać skuteczność działania metotreksatu.
Interakcje metotreksatu z alkoholem
Nie należy spożywać alkoholu podczas stosowania metotreksatu ze względu na wzrost ryzyka uszkodzenia wątroby.
Wpływ metotreksatu na prowadzenie pojazdów
Metotreksat prawdopodobnie nie wpływa istotnie na zdolność prowadzenia pojazdów. Stopień nasilenia ośrodkowych działań niepożądanych (zawroty głowy, dezorientacja, senność, zmęczenie) musi zostać indywidualnie oceniony przez pacjenta. Szczególnie nasilone działania niepożądane mogą wystąpić u osób, które podczas leczenia metotreksatem spożywają alkohol.
Inne rodzaje interakcji
Jednoczesne napromieniowanie światłem UV może pogorszyć stan zmian łuszczycowych.
Wpływ metotreksatu na ciążę
Podczas leczenia metotreksatem, a także 6 miesięcy po zaprzestaniu leczenia należy stosować skuteczną metodę antykoncepcji. Lek może powodować wady wrodzone u płodu oraz wywołać poronienie.
Wpływ metotreksatu na laktację
Metotreksat przenika do mleka kobiecego i może wywierać negatywny wpływ na karmione dziecko. Stosowanie leku w okresie laktacji jest przeciwwskazane. Jeżeli istnieje konieczność przyjmowania metotreksatu to przed rozpoczęciem leczenia należy przerwać karmienie piersią.
Wpływ metotreksatu na płodność
Metotreksat może doprowadzić do zaburzenia płodności. Lek wpływa na proces spermatogenezy i zmniejszenie liczby plemników w nasieniu. Należy poinformować mężczyznę o tym fakcie i zaproponować konserwację nasienia przed rozpoczęciem leczenia. U kobiet metotreksat oddziałuje na rozwój komórki jajowej, może spowodować zaburzenia miesiączkowania, w tym całkowity brak miesiączki.
Skutki uboczne
- niestrawność
- nudności
- wymioty
- zawroty głowy
- ból brzucha
- wrzodziejące zapalenie jamy ustnej
- zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych
- Zwiększenie stężenia bilirubiny
- utrata apetytu
- zapalenie gardła
- zapalenie jelit
- zapalenie dziąseł
- zmniejszona odporność na zakażenia
- biegunka
- ból głowy
- nieostre widzenie
- rumień
- senność
- świąd
- wysypka
- złe samopoczucie
- jadłowstręt
- dreszcze
- Zapalenie naczyń krwionośnych
- uczucie zmęczenia
- zahamowanie czynności szpiku kostnego
- choroby limfoproliferacyjne
- krwawienia w różnych częściach ciała
- powikłania płucne
- mocznica
- agranulocytoza
- cukrzyca
- depresja
- drgawki
- osteoporoza
- pokrzywka
- półpasiec
- reakcje alergiczne
- splątanie
- zespół lyella – toksyczna nekroliza naskórka
- zespół Stevensa-Johnsona
- pancytopenia
- wstrząs anafilaktyczny
- nadwrażliwość na światło
- ból stawów
- zwłóknienie płuc
- podrażnienie oczu
- astma oskrzelowa
- zawroty głowy pochodzenia błędnikowego
- zapalenie płuc
- utrata włosów
- marskość wątroby
- wzrost ciśnienia śródczaszkowego
- zaburzenia krwiotworzenia
- przemijające zaburzenia funkcji poznawczych
- krwawienia z nosa
- owrzodzenie błony śluzowej żołądka i jelit
- zwłóknienie wątroby
- zmniejszenie stężenia albumin w surowicy
- zwiększona pigmentacja skóry
- bolesność zmian łuszczycowych
- powiększenie guzków reumatycznych
- zaburzenia gojenia się ran
- zapalenie i owrzodzenie błony śluzowej pęcherza moczowego
- zapalenie i owrzodzenia błony śluzowej pochwy
- niedociśnienie tętnicze
- rumień wielopostaciowy
- wybroczyny
- zmiany nastroju
- bezdech
- smoliste stolce
- niedokrwistość megaloblastyczna
- niewydolność nerek
- trądzik
- incydenty zakrzepowo-zatorowe
- skąpomocz
- bezmocz
- zaburzenia miesiączkowania
- zespół złego wchłaniania
- zapalenie osierdzia
- Azotemia
- oligospermia
- wysięk osierdziowy
- ciężkie zaburzenia widzenia
- tamponada osierdzia
- ostre zapalenie wątroby
- nasilenie zmian pigmentacyjnych paznokci
- rumieniowe wysypki skórne
- złamania z przeciążenia
- bezsenność
- białkomocz
- ginekomastia
- impotencja
- osłabienie mięśni
- zaburzenia smaku
- zapalenie spojówek
- niedokrwistość aplastyczna
- utrata libido
- gorączka
- krwawe wymioty
- alergiczne zapalenie naczyń
- niewydolność wątroby
- ból mięśni
- uogólniona limfadenopatia
- posocznica
- upławy
- zakażenia oportunistyczne
- zakażenia wirusem cytomegalii
- nokardioza
- histoplazmoza
- kryptokokoza
- rozsiane zakażenie wirusem opryszczki zwykłej
- immunosupresja
- hipogammaglobulinemia
- zwiększenie liczby guzków dnawych
- parestezje w kończynach
- ostre jałowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych z odczynem oponowym
- retinopatia
- czyraczność
- teleangiektazje
- zapalenie gruczołów potowych
- niepłodność
- leukoencefalopatia
- owrzodzenia skóry u pacjentów z łuszczycą
Działania niepożądane zostały podzielone ze względu na częstotliwość występowania u pacjentów. (Klasyfikacja MdDRA)
- Bardzo często
- (≥1/10)
- Często
- (≥1/100 do <1/10)
- Niezbyt często
- (≥1/1000 do <1/100)
- Rzadko
- (≥1/10 000 do < 1/1000)
- Bardzo rzadko
- (<1/10 000)
- Częstość nieznana
- Nie można ocenić na podstawie dostępnych danych
Inne możliwe skutki uboczne
Skutki uboczne podania domięśniowego, dożylnego, dokanałowego, dotętniczego, podskórnego są równoważne ze skutkami ubocznymi po podaniu doustnym.
Po podaniu podskórnym obserwowane są głównie łagodne reakcje skórne.
Podanie domięśniowe może spowodować reakcje niepożądane w miejscu podania (pieczenie, rozwój ropnia jałowego, uszkodzenie tkanki tłuszczowej).
Po podaniu dokanałowym obserwowane jest działanie toksyczne na ośrodkowy układ nerwowy objawiające się gorączką, niedowładem, sztywnością karku, bólem pleców, głowy i ramion, sennością, drażliwością, drgawkami, otępieniem, śpiączką.
Objawy przedawkowania metotreksatu
W przypadku przedawkowania metotreksatu mogą wystąpić zaburzenia w obrębie układu krwiotwórczego i przewodu pokarmowego: małopłytkowość, leukopenia, zahamowanie czynności szpiku kostnego, trombocytopenia, pancytopenia, neutropenia, wrzodziejące zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, nudności, wymioty, krwawienia z przewodu pokarmowego. Oprócz tego odnotowano przypadki posocznicy, zaburzenia czynności nerek, wstrząsu septycznego, niedokrwistości aplastycznej, zgonu.
Mechanizm działania metotreksatu
Metotreksat to pochodna kwasu foliowego zaliczana do grupy antymetabolitów. Dzięki podobieństwu w budowie przestrzennej do kwasu foliowego i większemu powinowactwu do enzymu niż kwas foliowy, metotreksat przyłącza się do reduktazy dihydrofolianowej, która w warunkach fizjologicznych katalizuje przemianę dihydrofolianów do tetrahydrofolianów niezbędnych do syntezy DNA, RNA i białek. Hamowanie aktywności enzymu warunkuje działanie antyproliferacyjne i cytotoksyczne na komórki w fazie S cyklu komórkowego. Jest to podstawą zahamowania podziału szybko dzielących się komórek (m.in. komórek nowotworowych, komórek naskórka w łuszczycy), ale wiąże się to również z uszkodzeniem prawidłowych komórek. Zastosowanie metotreksatu w chorobach zapalnych wynika z działania immunomodulującego i przeciwzapalnego.
Wchłanianie metotreksatu
Metotreksat dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego. Po podaniu doustnym biodostępność leku wynosi 80-100%, a stężenie maksymalne zostaje osiągnięte w ciągu 1-2 h od podania. Maksymalne stężenia leku w surowicy po podaniu dożylnym/domięśniowym osiągane są w ciągu 0,5-1 h.
Dystrybucja metotreksatu
Metotreksat wiąże się w około 50% z białkami osocza. Podanie dokanałowe zapewnia dystrybucję leku do płynu mózgowo-rdzeniowego. Pozostałe drogi podania nie zapewniają osiągnięcia stężeń terapeutycznych leku w płynie mózgowo-rdzeniowym. Metotreksat ulega kumulacji w płynach wysiękowych w opłucnej i otrzewnej, co wpływa na opóźnienie eliminacji leku z organizmu.
Metabolizm metotreksatu
Metabolizmowi w wątrobie ulega około 10% podanej dawki metotreksatu. Głównym metabolitem powstającym przy udziale oksydazy aldehydowej jest 7-hydroksymetotreksat, który może wywierać wpływ na zdolność metotreksatu do hamowania syntezy DNA.
Wydalanie metotreksatu
Okres półtrwania leku podanego w małych dawkach wynosi od 3 do 10 h, natomiast w dużych dawkach wynosi od 8 do 15 h. Wydalaniu w postaci niezmienionej ulega 80-90% dawki leku, a wydalaniu w postaci 7-hydroksymetotreksatu około 3%. Wydalanie następuje głównie z moczem, natomiast w żółci znajduje się nie więcej niż 10% dawki. Lek prawdopodobnie podlega krążeniu wątrobowo-jelitowemu.