Paklitaksel, Paclitaxelum - Zastosowanie, działanie, opis
Podstawowe informacje o paklitakselu
- Rok wprowadzenia na rynek
-
1992
- Substancje aktywne
-
paklitaksel
- Działanie paklitakselu
-
przeciwnowotworowe (cytostatyczne, cytotoksyczne)
- Postacie paklitakselu
-
koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji
- Układy narządowe
-
powłoka wspólna (skóra i błony śluzowe), układ oddechowy, układ płciowy żeński
- Specjalności medyczne
-
Onkologia kliniczna
- Rys historyczny paklitakselu
-
Początkowo paklitaksel otrzymywany był z kory cisu Taxus brevifolia, jednak był to proces żmudny i mało wydajny. Do uzyskania 1kg paklitakselu potrzebne było 10 ton kory cisowej. W związku z tym rozpoczęto prace nad uzyskiwaniem substancji w inny sposób. Obecnie paklitaksel uzyskuje się na drodze półsyntezy, z prekursora otrzymanego z igieł kilku odmian cisu.
Paklitaksel został wprowadzony na rynek decyzją US FDA przez firmę HQ SPECLT PHARMA w 1992r.
- Wzór sumaryczny paklitakselu
-
C47H51NO14
Spis treści
- Wskazania do stosowania paklitakselu
- Dawkowanie paklitakselu
- Przeciwskazania do stosowania paklitakselu
- Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania paklitakselu
- Przeciwwskazania paklitakselu do łączenia z innymi substancjami czynnymi
- Interakcje paklitakselu z innymi substancjami czynnymi
- Interakcje paklitakselu z pożywieniem
- Wpływ paklitakselu na prowadzenie pojazdów
- Inne rodzaje interakcji
- Wpływ paklitakselu na ciążę
- Wpływ paklitakselu na laktację
- Wpływ paklitakselu na płodność
- Inne możliwe skutki uboczne
- Objawy przedawkowania paklitakselu
- Mechanizm działania paklitakselu
- Wchłanianie paklitakselu
- Dystrybucja paklitakselu
- Metabolizm paklitakselu
- Wydalanie paklitakselu
Wskazania do stosowania paklitakselu
Wskazaniem do stosowania paklitakselu jest rak jajnika, rak piersi, niedrobnokomórkowy rak płuca, mięsak Kaposiego związany z AIDS.
Dawkowanie paklitakselu
Paklitaksel podawany jest w postaci wlewu dożylnego.
Zazwyczaj stosowana dawka paklitakselu to 175 - 220 mg/m2 powierzchni ciała. Stosowana dawka jest zależna od jednostki chorobowej, wieku oraz masy ciała pacjenta, chorób towarzyszących i innych stosowanych leków.
Przeciwskazania do stosowania paklitakselu
Przeciwwskazaniem do stosowania paklitakselu jest nadwrażliwość na substancję czynną oraz ciężkie zaburzenia czynności wątroby.
Nie należy stosować paklitakselu u pacjentów, u których liczba granulocytów obojętnochłonnych jest mniejsza niż 1500/mm3.
W przypadku leczenia Mięsaka Kaposiego paklitakselu nie należy stosować jeśli liczba granulocytów obojętnochłonnych jest mniejsza niż 1000/mm3 lub jeśli występują ciężkie, oporne na leczenie zakażenia.
Nie należy stosować paklitakselu w ciąży oraz w okresie karmienia piersią.
Nie zaleca się stosowania paklitakselu u osób poniżej 18 roku życia.
Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania paklitakselu
Paklitaksel powinien być podawany z dużą ostrożnością, jedynie przez doświadczony personel medyczny oraz po odpowiedniej premedykacji. Premedykacja zapobiega wystąpieniu ciężkich reakcji nadwrażliwości i składa się z: glikokortykosteroidów (deksametazon), leków przeciwhistaminowych (difenhydramina, chlorfenyramina) i antagonistów receptora H2 (cymetydyna, ranitydyna).
W trakcie stosowania paklitakselu należy regularnie wykonywać morfologię krwi, ponieważ leczenie może powodować zahamowanie czynności szpiku kostnego.
Zalecane jest monitorowanie czynności serca w przypadku chemioterapii paklitakselem w skojarzeniu z doksorubicyną lub trastuzumabem. W przypadku terapii łączonej pakiltakselem i cisplatyną należy paklitaksel zawsze podawać przed cisplatyną aby uniknąć zwiększenia toksyczności leku na czynność szpiku kostnego.
Szczególną ostrożność należy zachować w przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.
Przeciwwskazania paklitakselu do łączenia z innymi substancjami czynnymi
Nie należy łączyć paklitakselu z lekami pobudzającymy CYP2C8 lub CYP3A4 (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, newirapina), ponieważ może to zmniejszyć skuteczność paklitakselu.
Szczególną ostrożność należy zachować podczas równoczesnego podawania paklitakselu oraz leków, które działają hamująco na CYP2C8 lub CYP3A4 (np. ketokonazol, erytromycyna, fluoksetyna, klopidogrel, rytonawir), ponieważ może to skutkować nasileniem toksycznego działania paklitakselu.
Interakcje paklitakselu z innymi substancjami czynnymi
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Cisplatyna (Cisplatin) | inne leki przeciwnowotworowe |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Doksorubicyna (Doxorubicin) | antybiotyki cytostatyczne |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Amiodaron (Amiodarone) | leki przeciwarytmiczne - klasa III |
Aprepitant (Aprepitant) | antagoniści receptorów neurokiniowych 1 - NK1 |
Diazepam (Diazepam) | BZD - benzodiazepiny |
Diltiazem (Diltiazem) | leki blokujące kanały wapniowe - działające na mięsień sercowy |
Erytromycyna (Erythromycin) | antybiotyki makrolidowe - makrolidy |
Etopozyd (Etoposide) | inne cytostatyki pochodzenia naturalnego |
Famotydyna (Famotidine) | antagoniści receptorów histaminowych H2 |
Felodypina (Felodipine) | leki blokujące kanały wapniowe - działające na naczynia krwionośne |
Flukonazol (Fluconazole) | przeciwgrzybicze pochodne triazolu |
Fluoksetyna (Fluoxetine) | SSRI - selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny |
Fluwoksamina (Fluvoxamine) | SSRI - selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny |
Indynawir (Indinavir) | inhibitory proteazy HIV |
Itrakonazol (Itraconazole) | przeciwgrzybicze pochodne triazolu |
Izokonazol (Isoconazole) | przeciwgrzybicze pochodne imidazolu |
Ketokonazol (Ketoconazole) | przeciwgrzybicze pochodne imidazolu |
Klopidogrel (Clopidogrel) | leki przeciwzakrzepowe - inhibitory agregacji płytek |
Klotrimazol (Clotrimazole) | przeciwgrzybicze pochodne imidazolu |
Mikonazol (Miconazole) | przeciwgrzybicze pochodne imidazolu |
Norfloksacyna (Norfloxacin) | fluorochinolony |
Rytonawir (Ritonavir) | inhibitory proteazy HIV |
Sakwinawir (Saquinavir) | przeciwwirusowe nukleozydy i nukleotydy |
Sertralina (Sertraline) | SSRI - selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny |
Sorafenib (Sorafenib) | inhibitory kinazy białkowej |
Stawudyna (Stavudine) | nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy |
Uliprystal (Ulipristal (ulipristal acetate)) | SPRM - selektywne modulatory receptora progesteronowego |
Rolapitant (Rolapitant) | antagoniści receptorów neurokiniowych 1 - NK1 |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Efawirenz (Efavirenz) | nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy |
Fenobarbital (Luminal) (Phenobarbital) | inne leki przeciwpadaczkowe |
Fenytoina (Phenytoin) | leki przeciwpadaczkowe - blokujące kanały sodowe i stabilizujące błony neuronów |
Karbamazepina (Carbamazepine) | leki przeciwpadaczkowe - blokujące kanały sodowe |
Newirapina (Nevirapine) | nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy |
Ryfampicyna (Rifampicin (rifampin)) | antybiotyki - INNE |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Deferypron (Deferiprone) | antidota - odtrutki i środki chelatujące |
Klozapina (Clozapine) | neuroleptyki atypowe |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Roflumilast (Roflumilast) | inhibitory fosfodieasterazy IV - PDE4 |
Tofacytynib (Tofacitinib) | selektywne leki immunosupresyjne |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Bortezomib (Bortezomib) | inne leki przeciwnowotworowe |
Chlorochina (Chloroquine) | substancje przeciwpierwotniakowe |
Elotuzumab (Elotuzumab) | przeciwciała monoklonalne - przeciwnowotworowe i immunosupresyjne |
Etambutol (Ethambutol) | substancje stosowane w leczeniu gruźlicy |
Iksazomib (Ixazomib) | inne leki przeciwnowotworowe |
Karfilzomib (Carfilzomib) | inne leki przeciwnowotworowe |
Pomalidomid (Pomalidomide) | inne leki immunosupresyjne |
Talidomid (Thalidomide) | inne leki immunosupresyjne |
Telbiwudyna (Telbivudine) | nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy |
Tynidazol (Tinidazole) | przeciwbakteryjne pochodne imidazolu |
Hydroksychlorochina (Hydroxychloroquine) | substancje przeciwmalaryczne o zróżnicowanym mechanizmie działania |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Dienogest (Dienogest) | progestageny |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Piperachina (Piperaquine) | substancje przeciwmalaryczne o zróżnicowanym mechanizmie działania |
Takrolimus (Tacrolimus) | inhibitory kalcyneuryny |
Temsyrolimus (Temsirolimus) | inne leki przeciwnowotworowe |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Topotekan (Topotecan) | inne leki przeciwnowotworowe |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Dalteparyna (Dalteparin) | leki przeciwzakrzepowe - heparyna, heparynoidy i pochodne |
Warfaryna (Warfarin) | leki przeciwzakrzepowe - antagoniści witaminy K |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Epirubicyna (Epirubicin) | antybiotyki cytostatyczne |
Interakcje paklitakselu z pożywieniem
W trakcie leczenia paklitakselem nie należy spożywać soku grejpfrutowego, który może spowodować wzrost stężenia leku i tym samym nasilić jego działania niepożądane.
Wpływ paklitakselu na prowadzenie pojazdów
Preparaty paklitakselu zawierają alkohol, który może zmniejszać zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Nie wykazano jednak, aby sam paklitaksel zaburzał tę zdolność.
Inne rodzaje interakcji
Stosowane równocześnie ziele dziurawca (Hypericum perforatum) osłabia działanie i zmniejsza skuteczność paklitakselu.
W badaniach laboratoryjnych pod wpływem paklitakselu może dojść do zwiększenia aktywności fosfatazy zasadowej i transaminazy asparaginianowej. Obserwowano również wzrost stężenia bilirubiny i kreatyniny.
Wpływ paklitakselu na ciążę
Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania paklitakselu w ciąży, jednak badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na płód. W związku z możliwością powodowania wad wrodzonych, nie należy podawać paklitakselu u kobiet w ciąży.
Wpływ paklitakselu na laktację
Nie wiadomo czy paklitaksel przenika do mleka ludzkiego, jednak badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały, że przenika do mleka matki. Z tego względu podczas leczenia paklitakselem należy przerwać karmienie piersią.
Wpływ paklitakselu na płodność
Zalecane jest stosowanie skutecznej antykoncepcji w trakcie leczenia paklitakselem oraz 6 miesięcy po zakończeniu leczenia.
W trakcie badań przeprowadzonych na zwierzętach stwierdzono niekorzystny wpływ na płodność oraz na narządy rozrodcze samców. W przypadku mężczyzn należy rozważyć zamrożenie nasienia, ponieważ leczenie paklitakselem może spowodować bezpłodność.
Inne możliwe skutki uboczne
Po podaniu dożylnym paklitakselu może wystąpić szereg działań niepożądanych, do których zaliczamy m. in.: ciężkie reakcje nadwrażliwości, zahamowanie czynności szpiku kostnego, neuropatię obwodową, ból stawów i mięśni. Ze strony układ sercowo-naczyniowego obserwowano bradykardię, zawał serca, zakrzepowe zapalenie żył i niedociśnienie tętnicze. Częstymi objawami ubocznymi były nudności, wymioty, biegunka, jadłowstręt i zapalenia błon śluzowych oraz zaburzenia wątroby i dróg żółciowych.
W przebiegu badań klinicznych odnotowano również
- reakcje w miejscu podania (obrzęk, bolesność, rumień, stwardnienie);
- łysienie o nagłym początku; zmiany paznokci i skóry;
- zakażenia pasożytnicze, zakażenia dróg moczowych i oddechowych.
Objawy przedawkowania paklitakselu
W przypadku przedawkowania paklitakselu obserwuje się przede wszystkim zahamowanie czynności szpiku kostnego, neurotoksyczność w stosunku do obwodowego układu nerwowego oraz zapalenie błon śluzowych.
Mechanizm działania paklitakselu
Paklitaksel łączy się z podjednostką β tubuliny i zaburza funkcję mikrotubul. W obecności paklitaselu powstają mikrotubule, które nie spełniają swojej funkcji: są krótsze, bardziej elastyczne, stabilniejsze i nie ulegają depolimeryzacji. W efekcie nie wytwarza się prawidłowe wrzeciono mitotyczne, dochodzi do uszkodzenia chromosomów i zahamowania podziału komórkowego, co finalnie prowadzi do śmierci komórki.
Badania wykazały także, że paklitaksel indukuje apoptozę (czyli indukowaną śmierć komórek) komórek nowotworowych, hamując funkcję białka Bcl-2, które w normalnych warunkach zatrzymuje apoptozę.
Wchłanianie paklitakselu
Paklitaksel jest wprowadzany bezpośrednio do krążenia ogólnego w postaci wlewu dożylnego.
Dystrybucja paklitakselu
Dystrybucja paklitakselu nie jest do końca poznana. Badania przeprowadzone in vitro wykazały, że 89 - 98% paklitakselu wiąże się z białkami. Całkowita objętość dystrybucji (ok. 1741 L) wskazuje na dużą dystrybucję pozanaczyniową lub znaczny stopień wiązania z tkankami. Paklitaksel słabo przenika barierę krew - mózg. Nie wykazano kumulacji paklitakselu po wielokrotnym podaniu leku.
Metabolizm paklitakselu
Metabolizm paklitakselu u ludzi nie jest do końca poznany, jednak opierając się na badaniach in vitro można stwierdzić, że zachodzi w wątrobie. Badania z fragmentami tkanek i mikrosomami ludzkiej wątroby wykazały, że metabolizm paklitakselu zachodzi przy udziale cytochromu P450. W wyniku metabolizmu powstaje: 6-alfa-hydroksypaklitaksel, 3'-p-hydroksypaklitaksel i 6-alfa-3'-pdihydroksypaklitaksel.
Wydalanie paklitakselu
Paklitaksel jest w głównej mierze wydalany z organizmu z zółcią.